quarta-feira, 6 de dezembro de 2017

Sobre os medicamentos utilizados no tratamento do Diabetes Tipo 2

Por Liss Bischoff

Existem basicamente duas formas usuais de tratamento medicamentoso para o Diabetes Tipo 2: o tratamento com medicamentos antidiabéticos e a administração de insulina exógena – para os casos em que o próprio corpo não tem mais condições de produzir insulina suficiente.


Primeiro é preciso entender como se desenvolve o Diabetes tipo 2.
Segundo esse texto do dr. Jason Fung (http://www.resistencia-insulina.com.br/2017/09/entendendo-como-se-desenvolve-o.html), o Diabetes tipo 2 se desenvolve em duas fases.
Na primeira fase, que dura aproximadamente 10 a 15 anos, há um aumento da resistência à insulina. Nessa fase normalmente o paciente apresenta hiperinsulinemia (excesso de insulina).
Na segunda fase do desenvolvimento do Diabetes tipo 2, a hiperinsulinemia não consegue mais acompanhar o ritmo da resistência à insulina. As células beta pancreáticas, responsáveis ​​pela produção de insulina, não conseguem mais acompanhar. Quando este mecanismo compensatório falha, a glicose no sangue aumenta rapidamente. Isso acontece porque a produção de células beta atinge o pico e, então, começa a cair. O declínio progressivo na produção de insulina é muitas vezes chamado de disfunção das células beta ou, por vezes, esgotamento pancreático.
Na primeira fase do diabetes, o declínio da função das células beta é lento, mas constante (aproximadamente 2% ao ano). Após o desenvolvimento de hiperglicemia evidente, há uma aceleração significativa (em torno de 18% ao ano) na falência das células beta.
No diagnóstico de Diabetes Tipo 2, a função da célula beta já está reduzida em 50-60% e esta redução da função das células beta parece começar 10-12 anos antes do aparecimento da hiperglicemia.

Quando as células beta chegam num estágio de comprometimento tão elevado em que o pâncreas não consegue mais produzir insulina suficiente, a terapia com administração de insulina exógena passa a ser necessária:


Para saber se o pâncreas ainda tem condições de produzir insulina suficiente usa-se um exame de Peptídeo C, que avalia a reserva insulínica pancreática (ou seja, avalia a existência ou não de uma reserva secretora de insulina).

INSULINA

Tratar uma doença de resistência à insulina e hiperinsulinemia com MAIS insulina só mascara os sintomas e não age na causa do problema.
Dar mais insulina mascarava com sucesso a hiperglicemia, mas piorava a hiperinsulinemia. Nós estávamos tratando apenas os sintomas, mas não a doença real. Estávamos fingindo que o sintoma era a doença real.”
No texto ele explica porque tratar o diabetes tipo 2 com insulina não é uma boa ideia: por causa de toxicidade da insulina. “A insulina em excesso é tóxica, particularmente em um cenário de diabetes tipo 2, onde a insulina basal já é muito alta. Dar mais insulina reduz a glicemia, mas piora a hiperinsulinemia subjacente.”
Doenças como a aterosclerose, doença cardiovascular, câncer, entre outras, estão ligadas de forma significativa à hiperinsulinemia e toxicidade da insulina.
Nesse, e em mais dois outros textos, o dr. Jason Fung fala do estudo ACCOR (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), que mostrou que pacientes em tratamento intensivo para reduzir a glicemia com medicamentos antidiabéticos diversos estavam morrendo mais do que os pacientes no grupo convencional:  

“No dia 6 de fevereiro [2008], a comunidade científica envolvida no estudo do diabetes foi surpreendida com a publicação da decisão do National Heart, Lung and Blood Institute de interromper o braço intensivo do estudo ACCORD (Action to control cardiovascular risk in Diabetes) por aumento da mortalidade cardiovascular. O estudo ACCORD, conduzido pelo National Institute of Health dos Estados Unidos (...) Estavam sendo acompanhados 10.152 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou a presença de dois fatores de risco cardiovasculares. (...) O estudo encontrou que no braço intensivo a A1c média foi de 6,4% e no convencional, de 7,5%. A mortalidade foi de 14/ 1000 pacientes/ano no grupo intensivo e de 11/1000 pacientes/ ano no grupo convencional, razão para que fosse interrompido o braço intensivo.”

Segundo o dr. Jason Fung, isso acontece porque a muitos desses medicamentos agem aumentando ainda mais os níveis de insulina. Segundo ele, “medicamentos não curam uma doença alimentar. O diabetes Tipo 2 é uma doença de resistência à insulina e hiperinsulinemia”.

Esse estudo (http://drc.bmj.com/content/4/1/e000258?fref=gc) mostrou a remissão de 100% dos casos de pré diabetes com uma dieta de menor teor de carboidratos e maior teor de proteína.
“Esse assunto provou que é possível reverter o pré diabetes, revertendo os níveis de tolerância de glicose no sangue para níveis normais em adultos obesos com uma dieta mais alta em proteína – em comparação com uma dieta alta em carboidrato. Nesse ensaio clínico randomizado, 24 pré-diabéticos foram recrutados (homens e mulheres). Eles deram uma dieta ‘alta em proteína’ para um grupo, que na verdade é de 30% proteína, 30% gordura e 40% carboidrato. Dá para ver que não é uma dieta muito baixa em carboidrato. O outro grupo recebeu uma dieta de 15% proteína, 30% gordura e 50% carboidrato. As dietas duraram 6 meses. Os resultados foram que, com a dieta que eles chamam de ‘alta proteína’, 100% das pessoas que estavam nesse grupo reverteram o pré diabetes. (...) Somente um terço do grupo de alto carboidrato conseguiu estabilizar o pré diabetes. (...) O importante é mostrar que 100% das pessoas que fizeram essa modificação conseguiram reverter a condição do pré diabetes. E isso foi com uma dieta que nem foi baixa em carboidratos, já que teve 40% de carboidratos.” (podcast nr. 36 - http://emagrecerdevez.com/tribo-forte-036-reversao-de-pre-diabetes-e-um-ato-simples-para-aliviar-estresse/)

Portanto registro que a primeira abordagem para o tratamento de Diabetes Tipo 2 é a mudança de hábitos alimentares e de vida.
Os medicamentos podem ser auxiliares no tratamento em alguns casos. Mas todos eles possuem efeitos colaterais, como veremos a seguir.
A insulina exógena é, de longe, o tratamento mais problemático, tendo em vista a toxicidade da insulina, conforme já explicado acima.
No entanto, nos casos em que o dano causado às células beta pancreáticas já tiver sido grande demais, o uso da insulina exógena pode ser o único recurso que resta ao paciente. Mesmo assim, deve ser feito em paralelo com mudanças de estilo de vida e alimentação a fim de reduzir a necessidade de insulina.
Não custa repetir: prevenir é sempre melhor do que remediar. Quanto antes a pessoa fizer as mudanças de estilo de vida necessárias, ela consegue evitar chegar ao ponto de comprometimento extremo das células beta pancreáticas e, com isso, pode evitar o uso de insulina ou de medicamentos que tenham como objetivo estimular a secreção de insulina.

DEMAIS MEDICAMENTOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES:

De acordo com documento da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), os antidiabéticos são classificados em quatro categorias:

1. OS QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA (HIPOGLICEMIANTES).
Representadas pelas sulfoniluréias e pelas glinidas, os secretagoso agem estimulando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas.
Como principais complicações temos a possibilidade de indução de hipoglicemia e de ganho de peso. O ganho de peso está relacionado ao efeito anabólico da insulina e das medidas para a prevenção da hipoglicemia.
Os principais representantes das sulfoniluréias são a glibenclamida, a glimepirida, a gliclazida e a gliclazida. Temos ainda a clorpropamida, praticamente em desuso nos dias atuais.
As meglitinidas ou simplesmente glinidas, são representadas pela nateglinida e pela repaglinida.

Os medicamentos que aumentam a insulina têm potencialmente os mesmos problemas do tratamento com insulina.
Sobre metformina versus sulfoniluréias, leia aqui: http://www.resistencia-insulina.com.br/2017/11/a-toxicidade-da-insulina.html

2. OS QUE NÃO AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA (ANTI-HIPERGLICEMIANTES).
Esses medicamentos, quando usados em monoterapia, em geral estão relacionados com um risco bem reduzido de hipoglicemia. Fazem parte desse grupo:
·        Acarbose (inibidor da alfaglicosidase).
·        Metformina (biguanida).
·        Pioglitazona (tiazolidinediona ou glitazona)
Os inibidores da alfa-glicosidase, no Brasil representados pela acarbose, interferem com a digestão de carboidratos complexos e retardam a velocidade de absorção dos monossacarídeos. Essa diminuição da velocidade de absorção resulta em uma diminuição da elevação da glicemia após as refeições. A redução da absorção dos monossacarídeos levará à fermentação e assim aos efeitos adversos de flatulência e meteorismo. A intensidade do controle glicêmico é pequena comparada com outros agentes antidiabéticos.
Sensibilizadores de insulina são agentes que diminuem a resistência insulínica e que melhoram a ação da insulina no metabolismo dos carboidratos. Atualmente consideram-se apenas a metformina e as tiazolidinedionas como agentes sensibilizadores típicos.
Sabemos que a metformina melhora a captação muscular de glicose estimulada pela insulina, assim como em outros tecidos periféricos. A metformina também pode diminuir o apetite e levar a perda modesta de peso.
A metformina provoca inibição da gliconeogênese e da glicogenólise, e estimulação da glicogênese. Já nos tecidos periféricos insulino-dependentes, principalmente na musculatura esquelética, aumenta a captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática. Essa ação é independente do aumento dos níveis plasmáticos de insulina. Além dessa ação no metabolismo glicídico, também interfere no metabolismo lipídico, diminuindo os triglicerídeos plasmáticos e os ácidos graxos livres em virtude de inibição da lipólise.
Eventos de hipoglicemia são raros pois a metformina não é um medicamento secretagogo de insulina. Um evento colateral raro, mas grave, é a acidose lática, que está associada a situações clínicas desencadeantes.
A metformina pode promover intolerância gastrintestinal e é contraindicada em casos de insuficiência renal.
As tiazolidinedionas ou simplesmente glitazonas representam uma classe de sensibilizadores de insulina mais recente.
As glitazonas atuam predominantemente na resistência à insulina periférica em nível de músculo, adipócito (células de gordura) e hepatócito (células do fígado), sensibilizando a ação da insulina produzida pelo próprio paciente. As glitazonas promovem retenção hídrica e ganho de peso, aumentando o risco de insuficiência cardíaca, além de aumentarem o risco de fraturas. Um estudo de revisão sistemática evidenciou risco aumentado para doença cardiovascular (DCV) com a rosiglitazona, gerando muitos questionamentos e discussões que culminaram com a retirada do medicamento do mercado na Europa e no Brasil e a restrição extrema na sua indicação nos Estados Unidos.

A metformina é um medicamento bastante utilizado no tratamento de Síndrome do Ovário Policístico (SOP). Isso porque o problema tem a mesma causa subjacente do diabetes tipo 2: a resistência à insulina (http://www.resistencia-insulina.com.br/2016/10/sindrome-do-ovario-policistico-o.html)
Por se tratar de um medicamento que não aumenta a secreção de insulina (podendo, em alguns casos, até auxiliar na redução dos níveis de insulina) a metformina é o medicamento de primeira escolha no tratamento de diabetes tipo 2 e resistência `s insulina.
Esse estudo (http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17145/tde-26092013-163330/pt-br.php) realizado com 36 pacientes (16 com SOP e resistência insulínica e 20 eumenorreicas) mostrou que, pós o tratamento com metformina, houve redução significativa dos níveis de insulina (16,4 ± 2,6 mUI/ml versus 12 ± 1,9 mUI/ml; p=0,0132), além de redução significativa nos níveis de testosterona (64,9 ± 5 ng/mL versus 49,3 ± 14 ng/mL).
Sobre metformina versus sulfoniluréias, leia aqui: http://www.resistencia-insulina.com.br/2017/11/a-toxicidade-da-insulina.html

3. OS QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA DE FORMA DEPENDENTE DE GLICOSE, ALÉM DE PROMOVER A SUPRESSÃO DO GLUCAGON.
Os inibidores da DPP-IV (gliptinas), sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina e linagliptina constituem uma classe de antidiabéticos orais cujo mecanismo de ação é essencialmente a estabilização do GLP-1 endógeno pela inibição da enzima que o degrada, a DPP-IV. O glucagon, hormônio produzido pela célula alfa pancreática, tem como função manter a glicemia no período de jejum, devendo ter seus níveis reduzidos no pós-prandial. Pacientes com DM2 apresentam diminuição dos níveis de GLP-1 no estado pós-prandial, contribuindo para a redução do estímulo fisiológico da secreção de insulina e não permitindo a supressão do glucagon.
Ocorre que o GLP-1 tem uma vida média extremamente curta por ser inativado pela enzima DPP-IV, e, com uso de inibidores dessa enzima, os níveis de GLP-1 ativo aumentam em duas a três vezes. As gliptinas são neutras quanto a efeitos no peso.
Outros agentes dessa classe são a exenatida e a liraglutida. A primeira, um mimético do GLP-1, e a segunda, um análogo do GLP-1. Ambos promovem intolerância gastrintestinal, portanto no início do tratamento deve-se utilizar a menor dosagem.

“(...) após a melhora inicial na função das células β alcançada com a pré homologação IIT, a liraglutida induziu um aprimoramento robusto da função da célula β que foi mantida durante 48 semanas no Diabetes Tipo 2 inicial. (...) No entanto, o aumento acentuado da função das células β induzido pela liraglutida foi completamente perdido dentro de 2 semanas após a interrupção da medicação. Assim, apesar da melhoria da função das células β durante o uso da liraglutida, a patologia subjacente que conduz a deterioração das células β não foi revertida por esta terapia.”

4. OS QUE PROMOVEM GLICOSÚRIA [Eliminação de glicose pela urina] (SEM RELAÇÃO COM A SECREÇÃO DE INSULINA).
Os medicamentos dessa classe impedem a reabsorção de glicose via inibição das proteínas SGLT2, nos túbulos proximais dos rins.
Na prática, esse medicamento age bloqueando o SGLT-2, reduzindo a reabsorção de glicose pelo rim, fazendo com que parte da glicose seja eliminada pela urina. O medicamento pode levar a exceção de 50 a 90 gramas de glicose por dia.
Com baixo risco para hipoglicemia. Pode promover leve perda de peso de e redução da pressão arterial sistólica. Por outro lado, apresenta risco aumentado para infecções genitais e trato urinário. Apresenta ação diurética (glicosúria) e pode levar a depleção de volume (no caso do paciente específico com risco de depleção de volume, reduzir dose ou não usar). Esta classe não deve ser indicada na insuficiência renal moderada ou grave.

A Food and Drug Administration (FDA), uma agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, fez um anúncio em 12 de abril de 2015, a respeito de riscos dos medicamentos dessa classe:
“A revisão de segurança da US Food and Drug Administration (FDA) resultou na adição de advertências aos rótulos de uma classe específica de medicamentos para diabetes tipo 2, chamados inibidores do cotransportador-2 (SGLT2) de sódio sobre os riscos de excesso de ácido no sangue e de infecções sérias do trato urinário. Ambas as condições podem resultar em hospitalização.”
Em 15 de maio de 2015, a FDA fez um complemento:
“A US Food and Drug Administration (FDA) está alertando que os medicamentos para diabetes tipo 2, canapiliflozina, dapagliflozina e empagliflozina podem levar a cetoacidose, uma condição grave em que o corpo produz altos níveis de cetonas, que pode requerer hospitalização.”
“Lista dos inibidores de SGLT: Invokana, Invokamet, Farxiga, Xigduo XR, Jardiance, Glyxambi”
“Além de acidose, outros possíveis efeitos colaterais dos inibidores de SGLT2 incluem desidratação, problemas renais e baixos níveis de glicose sanguínea [hipoglicemia] quando esta classe de medicamentos é combinada com outros medicamentos prescritos para tratar diabetes, aumento do colesterol no sangue e infecções fúngicas
Em 14 de junho de 2016, a FDA fez novo anúncio a respeito de riscos de medicamentos dessa classe:
“A US Food and Drug Administration (FDA) reforçou o aviso existente sobre o risco de lesão renal aguda para os medicamentos para diabetes tipo 2, canagliflozina (Invokana, Invokamet) e dapagliflozina (Farxiga, Xigduo XR).”
“Casos de lesão renal aguda, alguns que requerendo hospitalização e diálise, foram relatados em pacientes que receberam canagliflozina (Invokana, Invokamet) ou dapagliflozina (Farxiga, Xigduo XR).
Cerca de metade dos casos ocorreram no prazo de 1 mês após o início da canagliflozina ou dapagliflozina, e a maioria dos pacientes melhorou após a interrupção do medicamento.”
E em 18 de maio a FDA fez um anúncio sobre resultados provisórios do estudo CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study):
“A US Food and Drug Administration (FDA) está alertando o público sobre os resultados provisórios de segurança de um ensaio clínico em curso que encontrou um aumento nas amputações de pernas e pés, afetando principalmente os dedos dos pés, em pacientes tratados com o medicamento para diabetes canagliflozin (Invokana, Invokamet). Não determinamos se a canagliflozina aumenta o risco de amputações nas pernas e nos pés. Atualmente estamos investigando esse novo problema de segurança e atualizaremos o público quando tivermos mais informações”
“No ensaio clínico do Estudo de Avaliação Cardiovascular Canagliflozina em curso (CANVAS), o comitê independente de monitoramento de dados (IDMC) do estudo identificou um risco aumentado de amputações de pernas e pés. As amputações ocorreram cerca de duas vezes mais frequentemente em pacientes tratados com canagliflozina em comparação com pacientes tratados com placebo, que é um tratamento inativo. Uma análise provisória mostrou que, ao longo de um ano, os riscos de amputação para pacientes no teste eram equivalentes a:
• 7 em cada 1.000 pacientes tratados com 100 mg por dia de canagliflozina
• 5 em cada 1.000 pacientes tratados com 300 mg por dia de canagliflozina
• 3 de cada 1.000 pacientes tratados com placebo”


Fontes:


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