quarta-feira, 29 de novembro de 2017

Exame de insulina pós prandial como o biomarcador precoce para o diagnóstico de pré diabetes, diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado

Postprandial insulin assay as the earliest biomarker for diagnosing pre-diabetes, type 2 diabetes and increased cardiovascular risk
by James J DiNicolantonio, Jaikrit Bhutani, James H OKeefe and
Catherine Crofts


Introdução
Atualmente, aproximadamente um em cada 11 adultos dos EUA tem diabetes e mais de um em cada três são pré-diabéticos.1 Além disso, estima-se que aproximadamente dois em cada cinco adultos dos EUA desenvolverão diabetes, sendo a maioria desses casos diabetes tipo 2 (DT2).2 De acordo com os dados (2011-2012) publicados recentemente por Menke et al,3 14,3% dos adultos dos EUA (com mais de 20 anos de idade) eram diabéticos (9,1% eram diagnosticados como diabéticos, 5,2% com diabetes não diagnosticada) e 38% eram pré-diabéticos, totalizando 52,3% dos adultos dos EUA com pré-diabetes ou diabetes. O peso do diabetes não diagnosticado parece ter aumentado em paralelo às estimativas acima. Entre as pessoas com diabetes, mais de um terço não foi diagnosticado globalmente (36,4% (95% CI 30,5% para 42,7%)). Além disso, esse fardo era ainda maior entre participantes asiáticos não-hispânicos (50,9%; P = 0,004) e participantes hispânicos (49,0%; P = 0,02).3 Em vista disso, pode-se concluir que usar exames de Glicose em jejum, Teste de Tolerância à Glicose Oral (TTGO) [também conhecido como Curva Glicêmica] ou A1c [Hemoglobina Glicada] pode não ser a ferramenta de triagem inicial mais efetiva para o DT2. Assim, incorporar exames de insulina em jejum e, especialmente, exame de insulina após um TTGO [curva insulinêmica], como métodos de triagem aprimorados podem ajudar a aumentar a capacidade de detectar diabetes e pré-diabetes, permitindo uma intervenção precoce para prevenir complicações diabéticas.

Insulina em jejum e insulina pós-prandial para diagnóstico precoce de DT2

Padrões de Kraft
Acredita-se que a hiperinsulinemia é etiológica na hipertensão, obesidade, aterosclerose, doenças microvasculares, distúrbios neurodegenerativos, neuropatia periférica idiopática e certos tipos de câncer,4 5 e está associada com zumbido idiopático, vertigem e perda auditiva.6 Um artigo chave de pesquisa publicado em 1975 pelo Dr. Joseph R Kraft abrangeu 3650 pacientes que foram encaminhados aleatoriamente para o teste de tolerância à glicose.7 Dr. Kraft descreveu cinco padrões diferentes de insulina em resposta a uma carga de glicose 100g administrada ao longo de 3-5 horas, com os níveis de insulina avaliados na linha de base, 30, 60, 120, e no mínimo, 180 min. Outros níveis de insulina de 240 e 300 min também foram considerados em certos casos. O Padrão I foi rotulado como tolerância normal de insulina, onde os níveis de insulina em jejum estavam entre 0 e 30 microunidades, com produção máxima de insulina demonstrada em níveis de 30 ou 60 min, seguidos de retorno aos níveis de jejum em 120 ou 180 min e estabilizado em níveis de jejum depois de 180 min. O padrão II representou aqueles com pico de insulina normal, mas retorno atrasado aos níveis de jejum e o padrão III consistiu em indivíduos com pico de insulina atrasado que aparece após 60 min. O padrão IV foi rotulado em casos com níveis de jejum basais superiores a 50 microunidades. O último padrão, padrão V, teve pacientes com níveis de insulina de menos de 30 microunidades em todos os momentos.7
Estes testes de tolerância à insulina/glicose foram então comparados com os testes padrão de tolerância à glicose. Uma pontuação de 0 pontos de Wilkerson foi rotulada como normal, ½, 1 e 1 ½ como suspeito e 2 ou 3 como diagnóstico para diabetes. Nesta pesquisa de Kraft, 47% apresentaram tolerância normal à glicose, 34% tiveram resultado suspeito e 19% tiveram resultado positivo para diabetes. A avaliação dos níveis de insulina foi então realizada. Padrão I foi classificado como normal, padrões II, III e IV como borderline [limítrofe] ou diagnóstico para diabetes e padrão V como insulina baixa. Isso revelou que, no grupo de tolerância à glicose normal, 2,5% apresentavam insulina baixa, 14% eram diabéticos limítrofes e 50% tinham níveis diabéticos de insulina, com apenas 33% com resposta normal de insulina a um TTGO. No grupo de tolerância à glicose suspeita, 10% apresentaram níveis normais de insulina, enquanto 90% apresentaram padrões diabéticos e, naqueles com teste de tolerância à glicose positivo para diabetes, 100% dos indivíduos apresentavam padrões de insulina diabética. Isso inclui 62 casos que apresentaram padrão V (baixa insulina) e uma resposta hiperglicêmica clara consistente com diabetes tipo 1. A pesquisa da Kraft indicou que 75% desses indivíduos com teste de tolerância à glicose normal ou suspeito (n = 2940) apresentaram padrões de resposta insulina limítrofe ou anormal (padrões II, III e IV) e provavelmente apresentaram “diabetes in situ” ou “diabetes oculto”.7
Outro estudo similar do Dr. Kraft produziu conclusões idênticas e também comparou dois métodos diferentes de estimativa de insulina (RIA: radioimunoensaio e MEIA: imunoensaio enzimático de micropartículas). Usando o RIA 87,8% (n = 303), e com MEIA 79,1% (n = 273) de indivíduos com um teste normal ou suspeito de tolerância à glicose (pontuação Wilkerson 0, ½, 1 ou 1½) (N = 345) apresentaram padrões anormais de resposta à insulina (padrão II, III, IV). Aqueles com diabetes declarado no teste de tolerância à glicose (pontuação de Wilkerson 2 ou 3) inevitavelmente apresentaram padrões de resposta insulínicos anormais ou reduzidos.8
A falha na pesquisa original da Kraft é que ele não contou um número de diferentes padrões de insulina, incluindo aqueles que tiveram níveis em jejum entre 30 e 50 microunidades. Trabalhando com Dr Kraft, Crofts e colegas9 redefiniram os padrões originais de Kraft para garantir que todos os testes pudessem ser categorizados. Os padrões I, IV e V permaneceram os mesmos, mas os padrões II e III foram expandidos para incluir aqueles com insulina em jejum entre 31 e 49 microunidades (inclusive). Crofts et al então reanalisaram o conjunto de dados usando as definições de glicose da OMS. Das 3428 pessoas que apresentaram tolerância à glicose reduzida ou diabetes, a grande maioria (93%) também apresentava padrão hiperinsulinêmico. A hiperinsulinemia também afetou aproximadamente 75% das pessoas com tolerância à glicose normal (n = 4030).

Padrões de Hayashi
Uma pesquisa prospectiva mais recente realizada por Hayashi et al 10 confirmou ainda mais as descobertas acima e mostrou que as concentrações de insulina durante o teste de tolerância à glicose predizem fortemente o desenvolvimento de DT2. Eles seguiram 400 japoneses não diabéticos durante 10-11 anos para avaliar a incidência de DT2. Cada participante foi submetido à mediação de insulina nos intervalos basal, 30, 60 e 120 min durante um TTGO de 75g de 2 horas. Os padrões de resposta à insulina foram classificados em cinco tipos, distintos dos de Kraft. O Padrão 1 incluiu o pico inicial de insulina em 30 minutos e o nível de insulina mais alto em 60 min do que em 120 min; padrão 2, com pico inicial semelhante, mas o nível em 1 hora foi menor ou igual ao nível em 2 horas; padrão 3, pico inicial dentro de 1 hora; padrão 4, com pico inicial nas primeiras 2 horas, e um nível inferior em 30 min do que em 60 min; e padrão 5, com pico inicial dentro de 2 horas, e nível igual ou superior em 30 min em comparação com 60 min. Após o acompanhamento, 86 casos desenvolveram o DT2. Os padrões 1, 2, 3, 4 e 5 demonstraram uma incidência cumulativa de 3,2%, 9,8%, 15,4%, 47,8% e 37,5%, respectivamente. As RUP ajustadas múltiplas para desenvolver DT2 foram 12,55 (IC 95% 4,79 a 32,89) para o padrão 4 e 8,34 (IC 95% 2,38 a 29,27) para o padrão 5, em oposição aos padrões 1 e 2. Além disso, esse risco era independente de secreção de insulina e sensibilidade.

Avaliação da resposta à insulina em jejum
Os testes de tolerância à glicose de amostras múltiplas necessários para produzir os padrões de Kraft e Hayashi são muito intensivos em recursos. Isso pode explicar a popularidade das medidas de jejum, como o HOMA (homeostasis model assessment). O HOMA foi originalmente desenvolvido para avaliar a resistência à insulina (HOMA-IR), a função das células beta pancreáticas (HOMA-β) e a sensibilidade à insulina (HOMA-S) a partir das concentrações de insulina e glicemia no plasma em jejum.11 Isso se baseia na relação entre as concentrações de insulina basal e de glicose em jejum que refletem a produção de glicose hepática e a secreção de insulina. A função normal de células beta pancreáticas é considerada 100% e a resistência à insulina normal é considerada 1. As variantes HOMA podem ser determinadas usando os cálculos mostrados na figura abaixo ou usando o HOMA 2 da calculadora online:
O HOMA2 usa estimativas derivadas do modelo, o que explica melhor as variações na resistência à glicose e quando as concentrações de glicose plasmática estão acima de 10 mmol/L [180 mg/dL].12 No entanto, existem inúmeras falhas no uso de medidas baseadas na insulina em jejum conforme discutido abaixo.
Figura 1
Cálculos HOMA onde a glicose é mmol/L e insulina é mU/L.15 HOMA, avaliação do modelo da homeostase; HOMA-β; HOMA para avaliar a função de células beta do pâncreas; HOMA-IR, HOMA para avaliar a resistência à insulina; HOMA-S, HOMA para avaliar a sensibilidade à insulina.

Falhas no uso de modelos de resistência à insulina em jejum
Existem várias falhas com o uso de modelos de resistência à insulina baseados em concentrações de insulina e glicose em jejum, incluindo a fisiologia da secreção de insulina e os níveis basais, o uso de resistência à insulina como estado de doença, e a implementação e a interpretação do próprio teste.

Fisiologia da insulina
As concentrações plasmáticas de insulina são instáveis devido à fisiologia da liberação de insulina do pâncreas. A insulina é liberada de forma pulsátil, levando a concentrações oscilantes no sangue. Essas oscilações têm uma periodicidade ultradiana lenta (~140 min), que é modulada por uma oscilação de alta frequência de pequena amplitude (periodicidade 3-10 min).13 14 É hipotetizado que a liberação periódica de insulina evita a desregulação dos receptores (que leva a resistência à insulina). A perda dessas oscilações regulares de insulina é considerada um indicador precoce de diabetes.
No entanto, essas oscilações tornam uma única amostra de insulina impraticável para a prática clínica, já que será desconhecido em qual ciclo período esses níveis de insulina se encontram. Tem sido sugerido que se as concentrações de insulina em jejum forem necessárias, então a média de três amostras, tomadas em intervalos de 5 min, deve ser utilizada; No entanto, isso raramente é feito na prática clínica.15

Reprodutibilidade de medidas simples de insulina em jejum
A resistência à insulina é amplamente avaliada em estudos epidemiológicos, geralmente por medidas que utilizam a insulina em jejum. No entanto, há uma série de questões sobre a reprodutibilidade da insulina em jejum. O coeficiente de variação (CV) para insulina em jejum foi relatado entre 25% e 50%16, enquanto que outros estudos relataram o CV de HOMA próximo de 10%.15 Mais estudos são necessários sobre a reprodutibilidade de medidas usando insulina em jejum se esta tiver que ser mais usada no cenário clínico.

Resistência à insulina
Existe uma discussão atual sobre se devemos estar mais preocupados com a resistência à insulina ou a hiperinsulinemia. Conforme discutido por Crofts, a resistência à insulina4 é o estado em que o corpo não responde aos níveis normais de insulina. O teste padrão-ouro para resistência à insulina é o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, que avalia a taxa de absorção de glicose. Testes como o HOMA foram validados contra o clamp. No entanto, atualmente está sendo argumentado que a resistência à insulina per se não é a principal causa de danos fisiológicos. As pessoas que são resistentes à insulina tornam-se hiperinsulinêmicas após uma carga de carboidratos e, como discutido acima, a hiperinsulinemia também está ligada a estados fisiopatológicos adversos. Uma vez que a hiperinsulinemia geralmente resulta de um estado pós-prandial9, permanece desconhecido se as medidas de jejum, como o HOMA, são suficientemente precisas para prever a hiperinsulinemia pós-prandial.

Exame recomendado
Embora seja a hiperinsulinemia que seja melhor avaliada após uma carga oral de glicose, há um debate sobre o melhor protocolo de teste. Atualmente, os dois testes publicados são os protocolos de Kraft e de Hayashi descritos acima. Os princípios gerais para os dois testes são os mesmos.
O paciente se prepara tendo pelo menos 2 semanas de uma dieta contendo pelo menos 150g de carboidratos por dia.7 Após um jejum durante a noite (> 10 horas), o paciente realiza um teste de TTGO de 75g com glicemia e insulina sendo medidas em jejum, 30, 60, 120 e 180 min. (Atenção: se apenas o protocolo Hayashi estiver sendo seguido, então a amostra de 180 min pode ser omitida). Os resultados podem ser interpretados como nas tabelas 1 e 2. Deve notar-se que o protocolo Kraft original foi conduzido com 100g de carga de glicose oral. Se uma carga de 75g for usada, os resultados borderline [limítrofes] também podem indicar hiperinsulinemia. Pesquisas adicionais são necessárias para confirmar a dose de glicose e se o protocolo pode ser simplificado.

Tabela 1
Resultados do padrão Kraft9 (usado com permissão)

Tabela 2
Resultados do padrão Hayashi10

Assim, um teste de insulina dinâmico combinado com o teste de tolerância à glicose que avalia o estado de insulina após uma carga de glicose é muito provável que valha mais a pena para avaliar adequadamente a presença real de diabetes, especialmente oculto ou diabetes in situ. Algumas limitações do exame de insulina incluem medicamentos concomitantes, exames variáveis, fatores dietéticos (quanto tempo uma pessoa jejua), diferenças culturais e étnicas, e idade do paciente (se na puberdade ou pós-menopausa, por exemplo). Assim, claramente é necessário mais pesquisa, mas até lá o exame de insulina pode ser uma melhoria em comparação com um TTGO sozinho no diagnóstico de diabetes.

Conclusão
Diabetes é agora uma pandemia global, mas o diabetes não diagnosticado é um problema crescente e pernicioso. A necessidade de desenvolver biomarcadores precoces para diagnosticar diabetes é de extrema importância. O exame de insulina, medida tanto em jejum quanto após um TTGO, parece ser o biomarcador mais precoce para o diagnóstico de DT2. Há uma necessidade de testar mais os algoritmos de análise de insulina e implementar essas ferramentas de diagnóstico nas diretrizes.

Referências
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