terça-feira, 28 de novembro de 2017

A toxicidade da insulina

Insulin toxicity – T2D 37
by Jason Fung

A toxicidade da insulina
O desastre da rosiglitazona [leia aqui: https://www.endocrino.org.br/rosiglitazona-posicionamento-oficial/] e o aumento de risco de morte em chocantes 22% encontrado no estudo ACCORD levou o foco dos pesquisadores para os efeitos potencialmente nocivos de alguns desses medicamentos para baixar a glicemia. A insulina era a mais antiga e a mais poderosa e chegou o tempo de considerar o paradigma da toxicidade da insulina.
O diagnóstico de hiperinsulinemia sempre foi problemático por várias razões. Os níveis de insulina variam amplamente ao longo do dia e em resposta a diferentes alimentos. A liberação de insulina, como todos os hormônios, é pulsátil, o que significa que duas medidas podem variar muito, mesmo que sejam tomadas em poucos minutos uma da outra. Um nível de insulina em jejum resolve alguns desses problemas, mas varia muito entre as pessoas e tende a refletir a resistência à insulina subjacente.
A hiperinsulinemia era considerada um problema potencial, mesmo em 1924. À medida em que os ensaios de insulina ficaram disponíveis na década de 1960, ficou claro que a resistência à insulina e a hiperinsulinemia estavam intimamente associadas. Supõe-se que a resistência à insulina provoca a hiperinsulinemia, mas o inverso também é verdade - a hiperinsulinemia pode causar resistência à insulina.
Recentemente, mais dados ficaram disponíveis para fundamentar essas preocupações. Uma vez que os pesquisadores começaram a olhar, a evidência de que a hiperinsulinemia era um problema estava em todos os lugares. Tem sido fortemente associada ao câncer, doença cardíaca, acidente vascular cerebral, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, fígado gorduroso não alcoólico, obesidade e demência de Alzheimer.

 A resistência à insulina
A gordura ectópica, o acúmulo de gordura em outros lugares além das células adiposas, desempenha um papel crítico no desenvolvimento da resistência à insulina. O fígado gordo contribui para a resistência à insulina hepática e o músculo gordo contribui para a resistência à insulina nos músculos. Mesmo na presença de obesidade grave, a resistência à insulina não se desenvolve na ausência de acumulação de gordura ectópica. Isso explica como uma estimativa de 20% dos indivíduos obesos pode não ter resistência à insulina e ter perfis metabólicos normais.
Hipótese proposta pela primeira vez na década de 1950 por Jean Vague, a obesidade visceral, ou central, é mais metabolicamente prejudicial. Desde então, muitos estudos confirmaram esta hipótese. Assim, a obesidade abdominal, em vez do índice de massa corporal, faz parte dos critérios para a síndrome metabólica. Assim, indivíduos com peso normal podem desenvolver diabetes tipo 2 se a gordura é depositada nos órgãos em vez das células de gordura.
Na ausência de insulina, esses depósitos de gordura ectópica, e, portanto, a resistência à insulina não pode se desenvolver. De fato, os depósitos acumulados de gordura somem sob condições de baixos níveis de insulina. A insulina é necessária para converter o excesso de calorias em gordura e também para conservar essa gordura.
Conforme discutido anteriormente, a hiperinsulinemia está por trás de toda a síndrome metabólica e suas consequências, e constitui uma grande parte da toxicidade da insulina.

Aterosclerose
A aterosclerose, às vezes chamada de “endurecimento [ou estreitamento] das artérias”, é a precursora de ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais e doenças vasculares periféricas. Desde os primeiros dias do tratamento com insulina, observou-se que ela foi associada ao desenvolvimento da aterosclerose. Estudos em animais demonstraram já em 1949 que o tratamento com insulina causa aterosclerose precoce, o que poderia ser revertido pela prevenção do excesso de insulina.
A aterosclerose é um processo inflamatório que se desenvolve através de vários estágios - iniciação, inflamação, formação de células espumosas, formação de placas fibrosas e lesões avançadas. A insulina facilita a aterosclerose ao longo de cada passo desta via. Além disso, os receptores de insulina são encontrados dentro da placa humana e, experimentalmente, a insulina estimula o crescimento da placa, contribuindo para a progressão da aterosclerose.

Doença cardiovascular
As preocupações com a toxicidade da insulina não são novas. Em 1970, a UGDP [The University Group Diabetes Program] levantou a preocupação de que os medicamentos de sulfonilureia (SU), que estimulam a produção de insulina, aumentam o risco de doenças cardiovasculares. Isso levou a Federal Drug Administration [FDA] a emitir um aviso sobre o potencial aumento nas mortes cardiovasculares. No entanto, uma vez que as opções terapêuticas eram limitadas no momento, as SUs foram amplamente prescritas para tratamento, apesar dessas ressalvas.
O Quebec Cardiovascular Study [Estudo Cardiovascular de Quebec] estabeleceu a hiperinsulinemia como um fator de risco conhecido para doença cardíaca já em 1996, embora isso tenha sido considerado como reflexo da resistência à insulina subjacente e amplamente ignorado. No entanto, as evidências de que a toxicidade da insulina era um fator continuaram a se acumular, particularmente no tratamento do diabetes tipo 2, onde as doses de tratamento eram, às vezes, altas.
Analisando mais de 12.000 pacientes diabéticos recém-diagnosticados em Saskatchewan de 1991 a 1996, os pesquisadores descobriram que havia uma “associação significativa e graduada entre risco de mortalidade e nível de exposição à insulina”, mesmo depois do ajuste para outros fatores. Simplificando, quanto maior a dose de insulina, maior o risco de morrer. Também não era um efeito trivial. O grupo de insulina alta apresentou um risco de morte de 279% maior em comparação com aqueles que não usaram insulina.
Pesquisadores britânicos logo encontraram resultados semelhantes. O banco de dados de práticas gerais do Reino Unido do ano 2000-2010, que continha registros médicos de mais de 10 milhões de pessoas, identificou mais de 84.000 diabéticos recém-diagnosticados. Em comparação com o tratamento com metformina, o uso de SU foi associado a um risco 75% maior de morte. A insulina foi ainda pior, mais do que duplicando o risco. O mesmo foi válido para ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais, câncer e doença renal.
Os diabéticos recentemente diagnosticados no The Health Information Network (THIN) duplicaram o risco de doença cardiovascular com o uso de insulina e o risco aumentou em 55% com SU. Com o aumento da duração do tratamento, o risco aumentou a passos largos.
Nos pacientes que não tomam medicamentos, uma menor A1C [hemoglobina glicada] está claramente associada a menor risco de ataque cardíaco e morte. A insulina é uma poderosa medicação para baixar a glicemia. Sua utilidade assumiu que isso protegeria os órgãos, mas isso não era verdade.
Os registros do mundo real do Banco de Dados de Pesquisa de Prática Geral do Reino Unido de 1986 a 2008 identificaram mais de 20.000 pacientes que adicionaram insulina à sua medicação para diabetes. Esperava-se que pacientes com menor A1C tivessem melhor sobrevivência, mas o exato oposto era verdadeiro!
Os pacientes com o “melhor” controle de glicose no sangue tiveram os piores resultados. Os pacientes que alcançaram uma A1C de 6,0%, considerados controle “excelente”, ficaram tão mal quanto os pacientes com uma A1C de 10,5%, considerados diabetes “descontrolada”. O paradigma da glicotoxicidade não conseguiu explicar esse fenômeno. Se a maior parte do dano causado pelo diabetes fosse causado pelo alto nível de glicose no sangue, então aqueles com o menor A1C deveriam ter os melhores resultados. Mas eles não tiveram.
Este não foi um achado isolado, pois estudo após estudo mostrou os mesmos resultados. Um estudo de 2011 confirmou que tanto a glicemia baixa quanto alta apresentavam risco excessivo de morte, e o uso de insulina foi associado a um aumento de 265% do risco de morte.
Um estudo da Universidade de Cardiff analisou dados de quase 10% da população do Reino Unido de 2004 a 2015 e descobriu que a redução da A1C foi associada ao risco elevado de mortalidade, impulsionado principalmente por um risco aumentado de 53% com o uso de insulina. Na verdade, neste estudo, nenhuma outra medicação aumentou o risco de morte.
A metformina é a medicação padrão de primeira linha para diabetes tipo 2. A adição de insulina, em comparação com Sus, aumentou o risco de doença cardíaca ou morte em 30%. Em uma base de dados holandesa, altas doses diárias de insulina foram associadas a três vezes o alto risco cardiovascular. Nos pacientes com insuficiência cardíaca, o uso de insulina está associado a um risco de morte quatro vezes maior.

Metformina versus SU
Tanto a metformina quanto as SUs controlam efetivamente a glicemia, mas diferem em um aspecto importante. SUs aumentam a secreção de insulina do corpo, sendo que a metformina não. Isso é importante?
A base de dados do Veteran Affairs nos Estados Unidos continha mais de 250.000 pessoas recentemente diagnosticadas com diabetes tipo 2. O tratamento inicial com SUs teve um risco 21% maior de doença cardiovascular em comparação com a metformina. O UKPDS também mostrou que a metformina é particularmente benéfica em pacientes diabéticos obesos tipo 2 em comparação com insulina ou SU. Outros estudos estimaram que o uso de SUs aumentou o risco de ataque cardíaco ou morte em 40-60%.
A experiência no Reino Unido não foi diferente, onde o uso de SUs aumentou o risco de ataque cardíaco ou morte em desconcertantes 40%. Além disso, esses riscos aumentaram de forma dependente da dose. Simplificando, quanto maior a dose de SU, maior o risco.
Esses resultados foram finalmente confirmados em um estudo clínico randomizado e controlado - o padrão-ouro da medicina baseada em evidências - em 2012. A terapia inicial com SU aumentou o risco de doença vascular em 40%, apesar do mesmo controle de glicemia. Isso concordou perfeitamente com as estimativas anteriores. A doença cardiovascular é, de longe, a principal causa de morte em diabetes tipo 2, portanto a importância deste estudo não pode ser subestimada. Duas drogas, controlando a glicemia igualmente, poderiam ter efeitos amplamente divergentes sobre a saúde cardiovascular. A principal diferença? Uma estimulou a insulina e causou ganho de peso, a outra não.
A insulina em excesso é tóxica, particularmente em um cenário de diabetes tipo 2, onde a insulina basal já é muito alta. Olhando retrospectivamente, esse problema torna-se perfeitamente óbvio. O alto índice de glicose no sangue era apenas um sintoma da doença subjacente do diabetes tipo 2, caracterizada por hiperinsulinemia e resistência à insulina. Dar mais insulina reduz a glicemia, mas piora a hiperinsulinemia subjacente.
Dar mais insulina mascarava com sucesso a hiperglicemia, mas piorava a hiperinsulinemia. Nós estávamos tratando apenas os sintomas, mas não a doença real. Estávamos fingindo que o sintoma era a doença real.
A situação é análoga ao alcoolismo. Pacientes com dependência de álcool geralmente desenvolvem sintomas severos de abstinência após largar a bebida. Essa síndrome, chamada delirium tremens, inclui tremor e até confusão generalizada.
Dar álcool pode efetivamente reduzir os sintomas. No entanto, a doença subjacente do alcoolismo não foi melhorada, mas na verdade ficou pior. Você não pode tratar o alcoolismo com álcool e esperar resultados positivos. Da mesma forma, você não pode tratar a hiperinsulinemia com insulina.

Câncer
A associação entre diabetes e risco de câncer tem sido bem estabelecida. Os diabéticos correm o risco de vários tipos diferentes de câncer, incluindo todos os mais comuns, como câncer de mama, cólon, endométrio, rim e bexiga. A obesidade, o pré-diabetes e o diabetes tipo 2 estão associados a um risco aumentado de câncer, sugerindo que outros fatores, além do aumento da glicemia, desempenham um papel importante no desenvolvimento de cânceres.
Todas as três condições estão ligadas pela presença de hiperinsulinemia e resistência à insulina. A insulina é um fator de crescimento bem conhecido que induz as células a serem submetidas à divisão, o que impulsiona o crescimento tumoral. Por exemplo, as mulheres com os maiores níveis de insulina apresentam um risco 2,4 vezes maior de câncer de mama. A própria obesidade pode desempenhar um papel, mas a hiperinsulinemia está associada ao aumento do risco de câncer, independentemente do estado do peso. Mulheres magras e com excesso de peso, quando combinadas pelo nível de insulina, apresentam o mesmo risco de câncer de mama.
As mutações de genes únicos que aumentam o efeito da insulina aumentam significativamente o risco de câncer. A pioglitazona, uma droga que aumenta o efeito da insulina, foi associada ao aumento da incidência de câncer de bexiga.
A escolha do tratamento de drogas diabéticas influencia significativamente o risco de câncer, reafirmando o grande papel da hiperinsulinemia. O uso de insulina aumenta o risco de câncer de cólon em aproximadamente 20% por ano de terapia. Uma revisão do banco de dados do RU britânico revelou que, em comparação com a metformina, a insulina aumentou o risco de câncer em 42% e as SUs em 36%. A revisão com 10.309 diabéticos recém-diagnosticados na população da Saskatchewan revelou que o uso de insulina aumentou o risco de câncer em 90% e o uso de Sus aumentou em 30%.
Uma vez que o câncer tenha se estabelecido, a glicemia pode permitir um crescimento mais rápido. As células cancerosas são conhecidas como ávidas por glicose, com flexibilidade metabólica limitada ao usar outros combustíveis, como ácidos graxos livres, quando os suprimentos de glicose são baixos. As células cancerosas são muito metabolicamente ativas, exigindo grandes quantidades de glicose para se proliferar.

Conclusões
De acordo com o Centro de Controle de Doenças, no ano de 2013, as três principais causas de morte nos Estados Unidos foram:
1.      Doença cardíaca 23,7%
2.      Câncer 22,8%
3.      Doença pulmonar crônica 5,7%
Doenças cardíacas e câncer ultrapassam amplamente todas as outras causas de morte com uma ampla margem. Essas doenças estão ligadas de forma significativa. Hiperinsulinemia e toxicidade da insulina.



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