quinta-feira, 27 de julho de 2017

As hipóteses do colesterol e das calorias estão ambas mortas - é hora de focar no real culpado: a resistência à insulina

The cholesterol and calorie hypotheses are both dead — it is time to focus on the real culprit: insulin resistance
by Maryanne Demasi, Robert H Lustig, Aseem Malhotra


Evidências emergentes mostram que a resistência à insulina é o preditor mais importante de doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2.

A redução agressiva do colesterol de baixa densidade (LDL-C) tem sido a pedra angular da cardiologia preventiva há décadas. As estatinas são amplamente utilizadas como a solução para a prevenção da doença cardíaca devido à sua capacidade de reduzir os níveis de LDL-C, um “marcador substituto” de doenças cardiovasculares (DCV). De fato, as estatinas são uma das classes de drogas mais amplamente prescritas no mundo. Mas esse fenômeno levanta duas questões: se justifica o entusiasmo pela redução agressiva do LDL-C?; e a farmacoterapia é superior à intervenção do estilo de vida?

Ao longo dos anos, as diretrizes médicas expandiram continuamente o número de indivíduos para os quais a terapia com estatinas é recomendada. Os defensores argumentam que as estatinas são “salva-vidas” e que “as pessoas vão morrer” se interromperem seus remédios [1], [2]. Pesquisadores proeminentes de universidades respeitáveis ​​declararam que “todos com mais de 50 anos” deveriam tomar estatinas para reduzir o risco de DCV e que mesmo as crianças com LDL-C alto, tão jovens como 8 anos de idade, deveriam receber terapia com estatina [3].
No entanto, o verdadeiro benefício das estatinas na alteração do risco de DCV é cada vez mais questionado por membros respeitados da comunidade médica, criando divisões amargas. Vários cardiologistas contra argumentaram que os benefícios das estatinas foram grosseiramente exagerados (especialmente como prevenção primária), enquanto seus riscos não foram consistentemente enfatizados. Em alguns lugares, o ceticismo sobre as estatinas atingiu um tom de frisson. Alguns dizem que grande parte dos ensaios com estatinas foi contaminada por “patrocínio da indústria”, influenciada por “decepção estatística”, e repleta de “metodologia defeituosa” [4], [5], [6].
Aqueles que desafiam a hipótese do colesterol são acusados ​​de “escolher a dedo” os dados. Ironicamente, os próprios pesquisadores pró-estatina são os que são culpados por essa seleção. Um artigo recente do The Lancet, publicado em 2016, pretendia acabar com o debate sobre as estatinas, supostamente silenciando opiniões dissidentes [7]. No entanto, apesar de bilhões investidos no desenvolvimento de medicamentos para reduzir drasticamente o LDL-C, não há evidências consistentes de benefício clínico em relação a eventos ou mortalidade.
Por exemplo, existem 44 ensaios clínicos randomizados (ECRs) sobre medicamentos ou intervenções dietéticas para baixar o LDL-C na literatura de prevenção primária e secundária, que não mostram nenhum benefício na mortalidade [8]. A maioria desses ensaios não reduziu os eventos de CVD e vários reportaram danos substanciais. No entanto, esses estudos não receberam muita publicidade. Além disso, o estudo ACCELERATE, um recente ensaio clínico randomizado duplo-cego bem conduzido, não demonstrou redução discernível nos eventos de DCV ou mortalidade, apesar de um aumento de 130% no colesterol de alta densidade (HDL-C) e queda de 37% no LDL-C. O resultado impressionou muitos especialistas, provocando um ceticismo renovado sobre a veracidade da hipótese do colesterol [8].
Também parece não haver uma redução clara na mortalidade por doenças coronárias nos países da Europa Ocidental a partir de estatinas para prevenção primária e secundária [9]. Mais recentemente, uma análise pós-hoc não mostrou nenhum benefício das estatinas (pravastatina) em pessoas idosas com hiperlipidemia moderada e hipertensão na prevenção primária e uma tendência não significante para aumento da mortalidade por todas as causas entre adultos com 75 anos ou mais [10]. De forma alarmante, uma avaliação dos ECR patrocinados pela indústria mostrou que o aumento médio da expectativa de vida para participantes selecionados em ensaios de prevenção secundária que aderiram ao uso de estatinas todos os dias durante vários anos foi de apenas quatro dias [11].
Da mesma forma, o recente relatório sobre a eficácia do mais recente “lançamento”, o medicamento evolocumab (Repatha, um inibidor de PCSK-9), foi decepcionante, apesar do barulho da mídia. Publicado no The New England Journal of Medicine, o artigo informou que o evolocumab (junto com uma estatina) baixou o LDL-C em enormes 60%, mas traduziu-se apenas em uma redução de 1,5% nos eventos (não fatais) de DCV [12]. Além disso, o evolocumab não reduziu a mortalidade total ou cardiovascular. Em vez disso, houve um aumento não significativo da mortalidade por DCV (n = 251) em comparação com o placebo (n = 240) e um aumento não estatisticamente significativo na mortalidade geral no grupo experimental (n = 444) em comparação com o placebo (n = 426).
Simplificando, nenhum dos pacientes que tomou a droga viveu mais do que aqueles que tomaram placebo. Assim, enquanto a droga pode sinergizar com uma estatina para evitar um ataque cardíaco não fatal (ou menor), parece aumentar o risco de alguma outra patologia igualmente fatal, resultando em morte. Conforme observado em um artigo no The Daily Telegraph (Reino Unido) em maio de 2017, os participantes europeus do estudo não tiveram nenhum benefício na prevenção de desfechos duros [13].
Ao analisar a totalidade de evidências, os resultados sóbrios desses estudos deixaram muitos médicos se perguntando se a diretriz para baixar o LDL-C agressivamente usando a farmacoterapia era equivocada. A “Big Pharma” (grande indústria farmacêutica) certamente triunfou, mas os pacientes não.
Existe uma necessidade ética e moral que os verdadeiros benefícios e potenciais danos dessas drogas sejam discutidos para proteger os pacientes de ansiedade desnecessária, manipulação e complicações iatrogênicas [doenças ou alterações patológicas criadas por efeitos colaterais dos medicamentos]. Além disso, ao contrário dos relatórios sobre a suspensão do uso de estatinas como consequência de histórias aterrorizantes da mídia sobre efeitos colaterais resultando em milhares de ataques cardíacos e mortes, não há evidência científica a partir de dados de registro de uma única pessoa sequer que tenha sofrido tal destino.
Um dos argumentos mais convincentes contra o LDL-C como principal alvo de prevenção ou tratamento de DCV é o Lyon Heart Heart Study [14]. A adoção de uma dieta mediterrânea para prevenção secundária melhorou tanto o infarto do miocárdio recorrente (número necessário para tratar [NNT] = 18) como a mortalidade por todas as causas (NNT = 30), apesar de nenhuma diferença significativa na redução do LDL-C entre a dieta mediterrânea e os grupos de controle. É claro que intervenções de estilo de vida apropriadas proporcionam resultados muito mais impressionantes em comparação com os medicamentos atuais (e sem os efeitos colaterais e a um custo muito mais baixo). Dado que as estatinas podem dar a ilusão de proteção de DCV, predispõem o desenvolvimento de diabetes tipo 2 em até 1 em cada 50 pacientes que tomam esses medicamentos e causam efeitos colaterais reversíveis em até 29% dos usuários, parar estatinas pode, paradoxalmente, “salvar mais vidas” e melhorar a qualidade de vida naqueles que os tomam [15].

Calorias são o alvo certo?
A doença crônica não transmissível é agora o maior assassino do planeta. Ultrapassando a guerra, o tabaco e o HIV, as doenças da síndrome metabólica respondem não apenas pela maior parte da carga de doenças no mundo desenvolvido, mas também pela maioria dos 35 milhões de mortes por ano no mundo em desenvolvimento também [16]. A causa desse aumento é rotineiramente atribuída ao contínuo avanço da epidemia de obesidade, que, por sua vez, é atribuído ao excesso calórico global.
No entanto, existem quatro linhas de raciocínio distintas que questionam esta tese. Em primeiro lugar, enquanto a prevalência de obesidade e a prevalência de diabetes se correlacionam, não são concordantes [17]. Existem países com populações obesas sem diabetes (como a Islândia, Mongólia e Micronésia), e existem países com populações que são diabéticas sem serem obesas, como Índia, Paquistão e China (manifestam a prevalência de diabetes de 11%; os Estados Unidos, um dos países mais obesos do mundo, tem uma prevalência de diabetes de 9,3%).
Isso é ainda mais elaborado ao analisar anos de vida perdidos de diabetes versus obesidade [18]. Muitas pessoas de peso normal (mais de um terço) sucumbem ao diabetes tipo 2 também.
Em segundo lugar, embora seja verdade que 80% da população obesa abrigam pelo menos uma das doenças da síndrome metabólica (hipertensão, dislipidemia, doença hepática gordurosa e diabetes tipo 2), 20% dos indivíduos com obesidade mórbida não (denominados “obesos metabolicamente saudáveis” ou MHO), e têm uma vida normal [19], [20], [21]. Por outro lado, até 40% dos adultos com peso normal apresentam as mesmas doenças da síndrome metabólica, incluindo hipertensão, dislipidemia, doença hepática gordurosa e DCV [22], [23]. Em terceiro lugar, a tendência secular do diabetes nos Estados Unidos de 1988 a 2012 demonstrou um aumento de 25% na prevalência na população de obesos e em peso normal [24]. Assim, a obesidade, e por inferência, o equilíbrio calórico, não explica a pandemia mundial de doenças não transmissíveis. Embora a obesidade seja claramente um marcador para a patologia, claramente não é a causa - porque pessoas de peso normal também possuem síndrome metabólica.
Finalmente, a lipodistrofia é uma síndrome caracterizada por muito pouca, em vez de muita, gordura corporal [25]. No entanto, esses pacientes apresentam os maiores riscos de DCV e diabetes tipo 2 de todos; claramente não relacionado a calorias ou obesidade.
O pensamento atual sobre obesidade e doenças relacionadas sustenta que a contagem de calorias é a principal preocupação e o objetivo da intervenção. A base para esta diretiva é que as calorias consumidas, independentemente de suas fontes, são equivalentes; ou seja, “uma caloria é uma caloria”. Em vez disso, um enfoque nas fontes das calorias consumidas (ou seja, processado versus alimento real) e nas mudanças metabólicas que resultam do consumo de alimentos de diferentes tipos, precisa ser abordado [26]. Em particular, o pensamento centrado em calorias é inerentemente tendencioso em relação aos alimentos ricos em gordura, muitos dos quais parecem ser protetores contra a obesidade e as doenças da síndrome metabólica, e apoiam as substituições por amidos refinados e açúcares, que são claramente prejudiciais e exclusivos de suas calorias e efeitos sobre ganho de peso [27], [28].
Deslocar o foco para longe das distinções quantitativas e em direção às distinções qualitativas dos alimentos (ou seja, que as doenças da síndrome metabólica são devidas a mudanças na fisiologia induzidas por alimentos, por exemplo, vias metabólicas neuro-hormonais e mitocondriais) é necessário para observar a redução da doença crônica. Isto não pode ser realizado através da restrição calórica aritmética (isto é, contagem de calorias). Balanço de calorias - visando “calorias que entram” e/ ou “calorias que saem” - reforçam a mensagem de excesso de alimentação e inatividade como causas subjacentes, ao invés dos efeitos resultantes dessa fisiologia aberrante [29].

Resistência à insulina: o principal culpado
Usar a redução do LDL-C como um marcador substituto, alcançado por meio de dieta ou medicamentos, provou ser, na melhor das hipóteses, inconsistente e, na pior das hipóteses, equivocada. Além disso, usar o peso ou índice de massa corporal (IMC) como marcador substituto foi igualmente ineficaz. Enquanto algumas pessoas perdem peso de forma aguda por meio de uma dieta autoimposta, elas rotineiramente recuperam esse peso, muitas vezes com a piora do seu estado metabólico.
Em vez disso, devemos examinar outros fatores de risco, que mais claramente direcionam a fisiopatologia aberrante. O fator de risco que tem sido mais consistentemente associado à DCV, diabetes tipo 2 e obesidade é “resistência à insulina” - definida como uma resposta biológica prejudicada à insulina. De fato, a resistência à insulina desempenha um papel primário e causador na patogênese da hipertensão, dislipidemia, doença hepática gordurosa e diabetes tipo 2, denominada coletivamente “síndrome metabólica [30]”.
Nós propomos que a resistência à insulina é o principal preditor de DCV e diabetes tipo 2, uma visão que é fortemente confirmada pelo trabalho de Gerald Reaven e seus colegas [31]. Em um estudo de história natural seminal, esses pesquisadores pegaram um grupo de pessoas saudáveis ​​que eram sensíveis à insulina e isentas de doenças cardíacas. Após cinco anos, descobriram que nenhuma das pessoas que permaneceram sensíveis à insulina desenvolveu doença cardíaca, enquanto que 14% das pessoas no tercil de resistência à insulina mais alta desenvolveram doença cardíaca no mesmo período [31].
Em outro estudo, até 69% dos pacientes que foram internados no hospital com ataques cardíacos agudos foram identificados como tendo síndrome metabólica [32], o que estava associado ao aumento do risco de morte ou readmissão nos 12 meses seguintes.
A modelagem matemática demonstrou que a reversão da resistência à insulina em adultos jovens poderia prevenir 42% dos episódios de infarto do miocárdio [33]. O estudo relatou que o próximo determinante mais importante da DCV é a hipertensão sistólica, cuja prevenção reduziria os infartos do miocárdio em 36%, seguido de baixo HDL-C (31%), alto IMC (21%) e LDL-C (16%). De notar, a resistência à insulina encobre cada um desses fenômenos [33].
Metformina e tiazolidinedionas são duas drogas que melhoram levemente a sensibilidade à insulina. Embora a metformina tenha demonstrado reduzir a DCV nos diabéticos do tipo 2, ainda não foram elaborados dados sobre a prevenção primária. Outrossim, a rosiglitazona aumentou a mortalidade naqueles com diabetes tipo 2 [34]. Esta pode ser uma das razões pelas quais o uso da resistência à insulina como marcador substituto recebeu pouca atenção ao longo das décadas. Outra razão pode ser que, uma vez que a insulina em jejum se correlaciona pobremente com a obesidade (ou seja, a hipótese das calorias), a American Diabetes Association evita seu uso. Em contraste, boas intervenções de estilo de vida podem reduzir significativamente a resistência à insulina, DCV e mortalidade.
O consumo excessivo de carboidratos refinados (especialmente o açúcar) e a carga glicêmica resultante podem sobrecarregar os mecanismos hepáticos que regulam os níveis de glicose sanguínea do corpo [35]. Evidências em torno do uso de dietas Low Carb High Fat para prevenção e tratamento de DCV, diabetes tipo 2 e obesidade estão se acumulando [36]. Infelizmente, fora o Brasil, houve poucas mudanças nas diretrizes dietéticas de qualquer país, que continuam a recomendar uma dieta com baixo teor de gordura, o que muitas vezes resulta em dietas altas em carboidratos refinados (especialmente açúcar).
Além disso, as diretrizes dietéticas (bem como um recente pronunciamento - Conselho do Preseidente - da American Heart Association) recomendam a substituição de gorduras saturadas por gorduras insaturadas para reduzir o LDL-C [37]. Na prática, isso se traduz em recomendar óleos vegetais e margarinas ricas em ácidos graxos poli-insaturados ômega-6 (PUFA). Assim, o consumo de PUFA ômega-6 disparou rapidamente nas últimas décadas e reduziu a ingestão de PUFA ômega-3.
Nas sociedades tradicionais, a proporção de ácidos graxos poli-insaturados omega-6 para omega-3 era de 1:1 [38]. Isso ocorria devido a dietas ricas em peixes, alimentos vegetais, animais que pastavam livremente e ovos de galinhas que comiam plantas ricas em gorduras ômega-3. Mas agora, nos países industrializados, a proporção alimentar é mais próxima de 20:1. Esta é uma proporção mais “pró inflamatória” de PUFAs e pode contribuir para o piora das placas ateroscleróticas inflamatórias. Os benefícios da dieta mediterrânea foram atribuídos ao seu elevado teor de ácido alfa-linolênico (omega-3) e polifenóis presentes nas nozes, azeite extra virgem, vegetais e peixes oleosos, que agem para amortecer a resposta inflamatória. O pouco carboidrato que existe é com a sua fibra inerente, reduzindo assim a carga glicêmica, a gordura do fígado e a resposta à insulina.
Além disso, mesmo atividade física mínima pode ajudar a reverter a resistência à insulina. Um artigo recente afirmou que a caminhada rápida regular, de apenas 30 minutos por dia mais de três vezes por semana, pode reverter a resistência à insulina [39], enquanto outro estudo sugeriu que apenas 15 minutos de exercício de intensidade moderada por dia podem aumentar a expectativa de vida em 3 anos [40].

Tempo de redefinir os riscos de DCV
Em resumo, para muitos pacientes com alto risco de DCV, uma das formas mais seguras e eficazes de reduzir o risco de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral é consumir uma dieta mediterrânea de alta gordura e baixa carga glicêmica e se exercitar regularmente. No mínimo, as intervenções de exercício são muitas vezes similares às intervenções medicamentosas em termos de benefícios de mortalidade na prevenção secundária de doença cardíaca coronária e não apresentam efeitos colaterais [41].
Atualmente, 75% dos dólares empregados na área da saúde são gastos no tratamento da doença metabólica crônica. Em vez de canalizar bilhões para pesquisa e desenvolvimento de drogas, talvez mais desse dinheiro possa ser gasto incentivando a implementação de diretrizes de políticas que incentivem a mudança comportamental em toda a população (semelhante aos esforços para combater o tabaco e o álcool) para reverter a resistência à insulina. Mesmo uma redução de 20% no consumo de açúcar pode evidenciar marcante economia de custos [42]. A saúde pública deve funcionar principalmente para apoiar o consumo de alimentos de verdade que ajudem a proteger contra a disfunção neuro-hormonal e mitocondrial e não continuar a promover mensagens dirigidas para calorias que culpam as vítimas e exacerbam essas pandemias. Então, e só então, podemos alcançar o objetivo de atenuar a prevalência de DCV e outras doenças crônicas da síndrome metabólica.

Maryanne Demasi é uma repórter médica investigativa
Robert H. Lustig é professor de pediatria na Universidade da Califórnia, São Francisco, EUA
Aseem Malhotra é cardiologista consultor honorário do Hospital Lister, Stevenage
Declaração de interesse: o Dr. Malhotra é co-produtor do documentário “The big fat fix” e co-autor de “The Pioppi Diet: um plano de vida de 21 dias”.



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