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sexta-feira, 2 de junho de 2017

Glicotoxicidade e Diabetes Dupla

Glicotoxicity and Double Diabetes- T2D 36
by Jason Fung
Tradução: André Marcanth

O paradigma da glicototoxicidade

Pelo tempo que eu tenho praticado medicina, o mantra de excelente cuidado diabético foi o controle rigoroso da glicemia. Todas as associações de diabetes, professores universitários, endocrinologistas e educadores diabéticos concordaram. A diretriz principal era “Faça essa glicose baixar para a faixa normal, a todo custo, soldado!” A única resposta aceitável era: “Sim, Senhor!” A insubordinação não era tolerada.
À primeira vista, baixar a glicemia como principal alvo terapêutico parecia bastante lógico. A premissa básica supõe que a glicemia elevada é a principal causa de morbidade. Mas lembre-se que a glicemia elevada é apenas o sintoma. No diabetes tipo 1, os níveis de insulina são muito baixos e, no diabetes tipo 2, os níveis de insulina são muito altos. O sintoma é o mesmo, mas as doenças são essencialmente opostas. Então, como o mesmo tratamento poderia ser benéfico em ambos os casos?

É difícil imaginar que a mesma solução exista para problemas opostos. Por exemplo, não usamos o mesmo tratamento para tireóides hipoativas e hiperativas. Não usamos o mesmo tratamento tanto para comer demais quanto para comer de menos. Não usamos o mesmo tratamento para febre e hipotermia. Não lavamos a roupa encharcando-as em água para, em seguida, secar encharcando-as em água.
O diabetes tipo 1 é causado pela falta de insulina, portanto, logicamente, a pedra angular do manejo é a substituição da insulina que falta. O diabetes tipo 2, no entanto, é causado por excesso de insulina, de modo que, logicamente, a pedra angular do manejo deve ser a redução da alta insulina. Além disso, sendo predominantemente uma doença dietética, a cura deve ser dietética e não farmacêutica. Drogas não podem curar uma doença dietética. Somente o conserto na dieta pode. Esses fatos inconvenientes foram simplesmente ignorados.
Durante a maior parte do início e meio do século 20, grande parte da pesquisa centrou-se no diabetes tipo 1. A terapia de reposição de insulina efetivamente curava diabetes tipo 1, a grave falta de insulina. Pacientes não tratados, geralmente crianças, sofriam perda de peso implacável até morrerem, emaciados e esqueléticos. Com injeções de insulina exógenas, o peso estabilizou-se e esta doença anteriormente fatal tornou-se gerenciável. Mas a injeção de insulina exógena veio com suas próprias complicações.
A fim de evitar a glicemia muito alta ou muito baixa, era essencial fazer a correspondência da dose de insulina com a quantidade de alimento, predominantemente carboidrato, que é ingerida. A subdosagem causava glicemia alta e a superdosagem de insulina causava glicemia baixa, chamadas reações hipoglicêmicas. Os pacientes ficariam suados, trêmulos e se graves, podiam sofrer convulsões, perda de consciência e morte.
Essas reações hipoglicêmicas são imediatamente ameaçadoras da vida. Mesmo a longo prazo, elas estão fortemente associadas a uma ampla gama de resultados adversos, incluindo doença cardíaca e morte, particularmente em adultos mais velhos. Em 2014, cerca de 100.000 visitas às salas de emergência e 30.000 internações hospitalares estavam diretamente relacionadas à hipoglicemia. A partir de 1999-2011, estima-se que 404.000 pacientes foram hospitalizados por baixos níveis de glicose sanguínea, em comparação com 280 mil hospitalizados por altos níveis de glicose sanguínea. Há também um custo fiscal crescente associado a essas reações. Durante 5 anos, o custo estimado desse atendimento é de US $ 600 milhões.
Devido à gravidade imediata da hipoglicemia, até meados da década de 1990, pesquisadores e médicos discutiam de um lado para o outro, se os altos níveis de açúcar no sangue eram tão perigosos. Glicemia excessivamente elevada pode causar cetoacidose diabética no diabetes tipo 1 e coma hiperosmolar não cetótica no diabetes tipo 2, mas essas complicações eram relativamente incomuns. Em um dispositivo típico de monitoração de glicose sanguínea, os níveis literalmente deveriam estar fora da escala.
Os níveis moderadamente elevados de glicemia aumentada não eram obviamente prejudiciais para a saúde humana a longo prazo. No curto prazo, não havia nenhum sintoma. Os níveis normais de glicose sanguínea variam de acordo com o quê, e quando você comeu pela última vez. A glicemia em jejum é considerada normal abaixo de 6,1 mmol/L. Ela sobe após uma refeição e tipicamente atinge aproximadamente duas horas após a refeição a menos de 10,0 mmol/L.
O limiar renal para glicose, o nível em que a glicose começa a aparecer na urina, é de aproximadamente 10 a 11 mmol/L. Na situação normal, a glicose é completamente reabsorvida pelo túbulo proximal do rim, de modo que nenhuma glicose se derrame na urina. Acima do limiar renal, este mecanismo reabsortivo é sobrecarregado e, progressivamente, cada vez mais glicose se derrama na urina e os sintomas podem aparecer. Os pacientes podem notar uma micção aumentada à medida que a glicose excretada tira água juntamente. Os pacientes ficam desidratados e, em seguida, também notarão aumento da sede. Este consumo exagerado de bebida e urinar frequente é um sinal clássico de diabetes mellitus.
Nos níveis de glicose sanguínea abaixo de 10 mmol/L, não existem sintomas visíveis de hiperglicemia. A insulina poderia controlar rigorosamente a glicemia, mas inevitavelmente resultava em mais episódios hipoglicêmicos, e essa compensação não era obviamente benéfica. Durante muitas décadas, a prática médica padrão era manter os níveis de glicose no sangue um pouco altos, mas abaixo de 10 mmol/L. Isso evitava a hipoglicemia e os sintomas de glicemia alta. Sim, o nível de glicose sanguínea era maior do que o normal, mas havia muito menos episódios de hipoglicemia. Ninguém ainda havia encontrado uma prova definitiva de que a glicemia sanguínea ligeiramente alta era prejudicial.
As coisas mudaram completamente em 1993 com a publicação do Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Este grande estudo randomizado foi projetado para responder a esta mesma questão comparando a terapia intensiva com insulina no diabetes tipo 1 com o tratamento convencional. O grupo de dose elevada baixou com sucesso o A1c, mas, como esperado, havia um preço a pagar. A incidência de hipoglicemia foi três vezes maior no grupo de controle intensivo. Valeu a pena?
Os resultados eram nada menos que revolucionários. A doença ocular diabética diminuiu 76%, a doença renal diminuiu em 50% e o dano dos nervos foi reduzido em 60%. Claramente, a hiperglicemia de longo prazo estava causando danos nos órgãos. O tratamento com insulina para controle rigoroso da glicemia pode preservar a função do órgão.
Em 2005, o estudo Epidemiologia de Intervenções e Complicações de Diabetes (EDIC) foi publicado. Isso seguiu os pacientes DCCT originais para dezessete anos. Os resultados eram, mais uma vez, revolucionários. O tratamento intensivo com insulina reduziu a doença cardiovascular para surpreendentes 42%. Isto estabeleceu claramente o paradigma da glicotoxicidade (toxicidade resultante da glicemia elevada) no diabetes tipo 1.
Além do aumento das reações hipoglicêmicas, há outro custo para o tratamento intensivo com insulina. A incidência de elevação significativa de peso aumentou significativamente. Durante nove anos, quase trinta por cento dos indivíduos desenvolveram “maior ganho de peso”, muito além do grupo convencional de insulina.
No final da década de 1990, à medida que a epidemia de obesidade ganhou ímpeto e a epidemia de diabetes tipo 2 estava começando sua corrida, algumas suspeitas de preocupação apareciam entre alguns médicos sobre o aumento de peso excessivo. Um quarto do grupo de tratamento intensivo aumentou o índice de massa corporal de 24 (peso normal) para 31 (obesidade). A propensão bem conhecida da insulina para causar ganho de peso não é um problema trivial de tentar caber no seu maiô, mas tinha consequências significativas para a saúde.
Havia outros sinais de perigo, também. Este aumento de peso concentrava-se na área abdominal. Pressão sanguínea e colesterol no sangue aumentaram. A combinação de adiposidade central, hipertensão e dislipidemia é a marca registrada da síndrome metabólica mais típica do diabetes tipo 2, caracterizada pelo excesso de insulina. Isso não poderia ser uma boa notícia, mas o pior chegaria.
O peso, a circunferência da cintura e a dosagem de insulina continuaram inexoravelmente maiores. A pressão arterial e o colesterol seguiram a tendência ascendente. Os pacientes com diabetes tipo 1 de tratamento intensivo estavam desenvolvendo a síndrome metabólica, o problema da hiperinsulinemia.
O escore de calcificação da artéria coronária (CAC) e a espessura da camada íntima-média da carótida (CIMT) são medidas bem aceitas da aterosclerose - o acúmulo de placa na artéria que leva a ataques cardíacos e derrames. Calcificação pesada e paredes de vasos sanguíneos engrossados são marcadores subclínicos de aterosclerose e sinais seguros de coisas ruins que virão. Os pacientes diabéticos tipo 1 com maior ganho de peso também desenvolveram maiores escores de CIMT e CAC. Alta dosagem de insulina previa de forma confiável aterosclerose avançada. Enquanto o diabetes tipo 1 é originalmente uma doença de pouquíssima insulina, ao longo do tempo, esses pacientes estavam desenvolvendo os problemas de muita insulina.
Existem dois tipos de toxicidade: a glicotoxicidade e a toxicidade da insulina. No momento do diagnóstico, os pacientes com diabetes tipo 1 apresentam níveis extremamente baixos de insulina, então, o problema dominante no curto prazo (<10 anos) é a glicotoxicidade. Tomar insulina para reduzir a glicemia melhora os resultados clínicos.
Mas ao longo do tempo, a dosagem pesada de insulina produz todos os problemas de insulina - obesidade excessiva, síndrome metabólica e aterosclerose. A hiperinsulinemia leva à resistência à insulina causando exatamente os mesmos problemas observados no diabetes tipo 2. A dose pesada de insulina no diabetes tipo 1 estava criando diabetes tipo 2!

Diabetes dupla
As diretrizes dietéticas para os americanos, desde o final da década de 1970, recomendavam uma dieta baixa em gordura total e alta em carboidratos. Uma vez que os carboidratos refinados, como o pão, aumentam significativamente a glicemia, mais do que a gordura dietética, isso requer uma dose maior de insulina em diabéticos tipo 1 para manter o controle da glicemia. Isso não era tão ruim. Era?
Está bem estabelecido que os diabéticos tipo 1 têm um risco quatro vezes maior de morte em comparação com não diabéticos. A maioria acredita que isso é causado pela glicotoxicidade, mas a evidência aponta o contrário. A análise multivariada do estudo EuroDiab revelou a conclusão impressionante de que a glicotoxicidade, medida pela hemoglobina A1c, não era um fator de risco significativo. O único fator, que todos assumiram que era de importância crítica, revelou-se quase irrelevante. Em vez disso, os fatores de risco modificáveis mais importantes eram a Relação Cintura / Quadril (uma medida de gordura visceral), pressão arterial e colesterol.
Estes são todos os culpados habituais encontrados na síndrome metabólica, causada pelo excesso de insulina, e não pela deficiência de insulina. Os pacientes diabéticos de tipo 1 sofriam toda a doença como diabéticos tipo 2, mas a glicemia alta não era a ligação causal, como sempre foi assumido.
Vários outros estudos confirmaram os resultados da EuroDiab. O Estudo de Coorte Golden Years (Golden Years Cohort Study) seguiu 400 pacientes diabéticos tipo 1 que viveram mais de 50 anos gerenciando sua doença. Este grupo superou as chances e sobreviveu. Qual foi o segredo dele? Uma coisa ficou clara. O segredo não era controle rigoroso da glicemia.
O A1c médio do Golden Cohort foi de 7,6% - bem acima do objetivo padrão recomendado de 7,0%. Este nível só poderia ser descrito de acordo com o gerenciamento padrão como “pobre”. Alguns tinham medições de A1c na faixa de 8,5 - 9,0%, ainda muito longe da média. Surpreendentemente, nenhum paciente do Golden Cohort tinha um A1c no intervalo normal! Claramente, a glicotoxicidade não era o principal ator aqui. Todos os sobreviventes do Golden Cohort tinham controle de glicemia abaixo do ideal e isso não era importante. Sua saúde era excelente.
O vínculo comum compartilhado neste grupo não era baixa glicemia, mas sim uma baixa dosagem de insulina. A obesidade, a pressão arterial elevada e as demais manifestações da hiperinsulinemia estavam notavelmente ausentes. O colesterol HDL (bom) elevado foi associado a doses mais baixas de insulina. Uma vez que os diabéticos tipo 1 de longa data não possuem produção própria de insulina, toda a insulina deve ser injetada a partir de doses prescritas de medicação.
Outro artigo se pergunta: “Por que alguns pacientes com diabetes tipo 1 vivem tanto tempo?” O controle de glicose no sangue desempenha um papel menor. Somente uma glicemia razoável, mas não necessariamente ‘ideal’, é necessária para longevidade. A glicotoxicidade não é um ator importante.
Mais uma vez, a baixa dose diária de insulina é a chave para a sobrevivência, levando a diminuir o peso corporal, baixar a pressão arterial e melhorar o colesterol. Uma alta dose diária de insulina leva à síndrome metabólica, uma doença de hiperinsulinemia. Isso os coloca no mesmo risco de doença cardiovascular que todos os pacientes diabéticos de tipo 2 desenvolvem. O tratamento excessivo de diabetes tipo 1 conduz, essencialmente, ao diabetes tipo 2. Eles têm o que pode ser chamado de “diabetes dupla”.
O conselho dietético convencional dos últimos 30 anos, para comer uma dieta com baixo teor de gordura e alta em carboidratos, requer mais insulina para manter os níveis de glicose no sangue normais. Esta estratégia de “aumento de carboidratos e muito aumento” requer décadas de níveis de insulina cronicamente elevados, levando ao aumento da resistência à insulina e ao precursor da diabetes tipo 2, bem como ao resto da síndrome metabólica. À medida que os pacientes com diabetes tipo 1 desenvolvem diabetes dupla, fatores como colesterol, pressão alta e adiposidade central tornam-se cada vez mais importantes.
Há duas toxicidades trabalhando aqui. No início, a glicotoxicidade é a principal preocupação. Mas ao longo do tempo, a toxicidade da insulina torna-se cada vez mais importante e o principal determinante para a sobrevivência. A estratégia de tratamento ideal reduz os dois.
Embora reconheçamos os danos causados pela glicotoxicidade, ignoramos a toxicidade da insulina. Aumentar a insulina para baixar a glicemia simplesmente troca a toxicidade da glicose pela da insulina. Marretar os pacientes com altas doses de insulina para reduzir a glicemia não estava melhorando a saúde dos pacientes. A glicemia e a insulina devem ser baixadas simultaneamente.



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