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quinta-feira, 16 de março de 2017

Redefinir o relógio circadiano pode melhorar a saúde metabólica

Resetting the Circadian Clock Might Boost Metabolic Health
by Bridget M. Kuehn
Publicado em 15 de março de 2017
JAMA. Published online March 15, 2017. doi:10.1001/jama.2017.0653

Considere um jogo de videogame de Futebol Americano: jogue a bola muito cedo e seu receptor não está no lugar; jogue a bola muito tarde e ele corre o risco de perder. De qualquer forma, ele não está em sincronia com sua equipe para jogar a bola no campo. Um cenário semelhante pode ocorrer quando hábitos de alimentação e sono estão fora de sincronia com o relógio circadiano do corpo, levando a distúrbios metabólicos.


Ao longo dos últimos 20 anos, os cientistas reuniram uma imagem mais clara dos relógios circadianos que mantêm a fisiologia humana ajustada ao ciclo de 24 horas luz-escuridão. Agora, a ciência básica está dando lugar a estudos humanos que revelam como os hábitos de sono de uma pessoa, padrões de alimentação e dieta podem desincronizar os relógios do corpo e contribuir para problemas metabólicos como obesidade ou diabetes.
As descobertas levaram cientistas a uma busca por maneiras de redefinir o relógio e restaurar o metabolismo saudável. Até agora, 2 intervenções comportamentais - sono melhorado e tempo de alimentação restrito – mostraram-se promissores em animais e estudos preliminares em seres humanos.

“Estamos vendo [comportamentos que afetam] o tempo circadiano do dia e o sono como comportamentos humanos que podemos alterar”, disse Fred Turek, PhD, diretor do Center for Sleep and Circadian Biology na Northwestern University, em Evanston, Illinois.

Manter o tempo
O núcleo supraquiasmático do cérebro (SCN - Suprachiasmatic Nucleus) atua como o marcapasso central para o sistema circadiano humano. Quando a retina processa comprimentos de onda de luz tipicamente emitidos pelo sol, uma série de eventos de transdução de sinal ativam a expressão de genes circadianos dentro do SCN. Em resposta a essas mudanças na expressão genética impulsionada pelo ciclo luz-escuridão, o SCN também estimula a liberação do hormônio cortisol que desencadeia o despertar e o hormônio melatonina, que sinaliza quando é hora de dormir.
A expressão cíclica de genes circadianos no SCN regula a expressão de centenas - talvez até milhares - de genes em todo o corpo incluindo muitos envolvidos no metabolismo.
Mais recentemente, os pesquisadores descobriram que os órgãos e tecidos periféricos têm ritmos circadianos ou ‘relógios’ próprios que são controlados pela expressão cíclica do relógio genético em suas células, explicou Eve Van Cauter, PhD, professora de medicina na Universidade De Chicago. Essas oscilações do gene circadiano são particularmente importantes para os órgãos envolvidos no metabolismo da glicose - o fígado, os músculos, o tecido adiposo, as células beta [do pâncreas] e o intestino. Para estes órgãos internos, que não estão expostos à luz do dia, a ingestão de alimentos é um importante marcador da hora do dia.
“O horário da alimentação sincroniza esses osciladores periféricos [circadianos]”, disse Van Cauter. Quando o alimento é programado para coincidir com o ciclo luz-escuridão - como seria evolutivamente - os relógios centrais no SCN e os relógios periféricos trabalham juntos para promover o metabolismo saudável. Mas se os relógios centrais ou periféricos são tirados da jogada - por exemplo, comendo fora de hora ou tendo o sono perturbado – isso pode causar desincronia entre eles resultando em problemas metabólicos.
Embora a descoberta de relógios periféricos seja bastante nova, que o metabolismo da glicose está ligado a um ritmo circadiano e influenciado pelo tempo de alimentação foi percebido já nos anos 1970 e 1980 por médicos que tratavam o diabetes, observou Satchidananda Panda, PhD, professor no Laboratório de Biologia do Salk Institute em La Jolla, Califórnia. Ele explicou que alguns pacientes que responderam mal a um teste de glicose durante a noite, não tinham sinais de diabetes quando se faziam o mesmo teste pela manhã. Mesmo indivíduos saudáveis, observou Panda, processam o açúcar das refeições noturnas mais lentamente do que processam refeições semelhantes da manhã.
“Isso mostrou que há um belo ritmo no metabolismo da glicose”, disse Panda.
Estudos envolvendo animais, particularmente ratos, ajudaram a clarear como interrupções nos relógios circadianos do corpo podem levar à obesidade e outras condições metabólicas. Um estudo seminal em 2005 mostrou que os ratos com mutações em um gene circadiano chamado Clock se tornam obesos mesmo quando alimentados com uma dieta típica de ratos e desenvolvem sinais de síndrome metabólica, incluindo colesterol alto, glicemia elevada e produção insuficiente de insulina. Eles também dormem cerca de 2 horas menos e têm padrões alimentares perturbados. Enquanto os ratos típicos comem principalmente durante as suas horas ativas da noite, os ratos mutantes dividem o seu consumo de alimentos quase igualmente entre as horas de luz e escuridão. O ganho de peso nos animais mutantes é exacerbado quando são alimentados com uma dieta rica em gordura.
Outro estudo mostrou ratos típicos alimentados com uma dieta rica em gordura durante o dia, quando eles normalmente dormem, ganharam muito mais peso do que ratos alimentados com a mesma dieta durante a noite durante as suas horas normais de vigília. Quando os cientistas observaram o que estava acontecendo com os padrões circadianos de expressão genética nos ratos que comiam em horários estranhos do dia, eles descobriram que o SCN permaneceu sintonizado no ciclo de 24 horas dia-noite, observou Turek. Mas as mudanças nos comportamentos de sono e alimentação rapidamente interrompem e atenuam os ritmos circadianos da expressão genética nos órgãos periféricos, apesar dos relógios centrais ajustados.
“Quando os osciladores periféricos não estão em sincronia com o oscilador central, o metabolismo perturbado ocorre com ganho de peso e desenvolvimento de intolerância à glicose”, explicou Van Cauter.

Humanos fora de sincronia
Os seres humanos não são imunes ao tipo de interrupções do relógio documentado em ratos.
Décadas de estudos epidemiológicos mostram trabalhadores com turnos noturnos ou outros horários fora de sincronia com o ciclo luz-escuridão têm um risco aumentado de ganho de peso e diabetes. As mutações genéticas nos genes do relógio humanos têm sido associadas com obesidade e doença metabólica. Por outro lado, uma variação no gene que codifica o receptor de melatonina tem sido associada a um maior risco de desenvolver diabetes tipo 2.
Mesmo aqueles sem mutações genéticas ou horários incomuns podem estar em risco de distúrbios do relógio. Graças à poluição luminosa e ao crescente uso noturno de lâmpadas e dispositivos eletrônicos que emitem os mesmos comprimentos de onda de luz do sol, muitos indivíduos saudáveis ​​podem sofrer distúrbios do sono ou interrupções circadianas.
"Vivemos numa sociedade onde o sono não é respeitado", disse Van Cauter.
Mas o sono, os ritmos circadianos e o metabolismo constituem uma “tríade inseparável”, observou ela. O sono insuficiente demonstrou ter um impacto nocivo na tolerância à glicose em muitas populações, incluindo adultos saudáveis, crianças, pacientes hospitalizados e pessoas com diabetes, observou. Também mostrou reduzir a taxa metabólica basal em um grau suficientemente grande que poderia se traduzir em um ganho de peso 5,5 quilos em um único ano. A restrição de sono também aumenta a fome, observou Van Cauter. Mas restaurar o sono normal pode ajudar a reverter esses efeitos nocivos. 
“O trabalho até agora sugere que estar privado de sono e perder peso são contraditórios”, disse ela. “Para otimizar a perda de peso, você precisa dormir.”
A crescente apreciação da importância da biologia circadiana levou a um empurrão para começar a desenvolver intervenções clínicas que alavancar a biologia circadiana para restaurar a saúde metabólica. Em 2015, o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Renais e Digestivas (NIDDK - National Institute for Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) realizou um workshop que reuniu pesquisadores top do ciclo circadiano com pesquisadores metabólicos. O NIDDK também tem parceria com outros institutos para solicitar propostas de pesquisa clínica sobre como ritmos circadianos impactam obesidade, diabetes e outras doenças.
“Estamos tentando encorajar os pesquisadores não só a fazer um trabalho de aprofundamento no metabolismo, mas também a testar a terapêutica”, disse Karen Teff, PhD, diretora de programa da divisão de diabetes, obesidade e metabolismo do NIDDK.

Intervenções Práticas
Os clínicos podem ser sobrecarregados pela perspectiva de coletar informações para avaliar se seus pacientes precisam de um ajuste do relógio. Mas estudos clínicos preliminares agora em curso poderiam fornecer ferramentas práticas para avaliação e intervenções bastante simples.
Panda e seus colegas criaram um aplicativo de telefone celular chamado myCircadianClock, que ajuda as pessoas a acompanhar seus padrões de alimentação, sono e atividade, bem como quando tomam medicamentos ou suplementos. Eles começaram a inscrever os participantes em um estudo do aplicativo com o objetivo de coletar 2 semanas de dados de cerca de 10.000 pessoas. Eles vão procurar tendências nos dados para determinar se eles podem criar padrões médicos de referência que poderiam ser usados para identificar os pacientes com distúrbios relacionados ao relógio.  
“Médicos estão acostumados a comparar a pressão arterial e a glicose sanguínea com o nível de referência”, explicou Panda. “Se você vier com orientações simples [indicadores circadianos como alimentação ou sono] para médicos, isso ajudará pacientes.”
O intervalo de alimentação é um fator que a equipe tem olhado. A equipe descobriu que cerca de metade dos 156 participantes usando o aplicativo em um estudo inicial estavam comendo ao longo do curso de mais de 15 horas por dia, com mais de um terço das calorias consumidas após à 18h. Estudos envolvendo ratos demonstraram que restringir o consumo a 8, 9 ou 12 horas durante os períodos ativos teve efeitos benéficos sobre o peso, metabolismo e ritmos circadianos mesmo com uma dieta rica em gordura.
Assim, Panda e seus colegas realizaram um estudo piloto de 16 semanas com 8 dos usuários do aplicativo que tinham um intervalo de alimentação superior a 14 horas. Os usuários foram convidados a restringir sua alimentação a um período de 10 a 12 horas por dia. Os participantes reduziram seus intervalos de alimentação e, em média, perderam cerca de 7 quilos. Eles também relataram dormir melhor, ‘beliscar’ menos (fazer menos lanches) e tornarem-se menos tolerantes a alimentos muito doces. Um participante enviou um e-mail para dizer que sentiu que o tempo restritivo de alimentação é “a melhor dieta porque não o priva de seus alimentos favoritos, e ele ainda está perdendo peso”.
“Achamos que o timing (intervalo de alimentação) é algo que todos podem cumprir”, disse Panda.
Panda e seus colegas planejam desenvolver ainda mais o aplicativo para criar um “relatório de estilo de vida” que pode ser um ponto de partida para discussões médico-paciente. Por exemplo, se o relatório mostrar que um paciente consome uma grande quantidade de calorias na forma de álcool e junk food depois das 20 horas, essa pessoa pode decidir cortar a alimentação ou a bebida depois das 20 horas.
Enquanto muito trabalho é necessário para verificar o potencial do tempo restrito de alimentação e outras intervenções com alvo circadiano, Teff observou que não comer após a refeição da noite é provável que seja benéfico.
“É aconselhamento dietético e nutricional básico para pessoas com diabetes ou obesidade, mas potencialmente se enquadra na teoria circadiana”, disse Teff.
Panda aconselhou que os indivíduos, particularmente aqueles em risco de se ficarem hipoglicêmicos, não comecem qualquer forma de jejum sem supervisão médica. Ele também sugeriu que os indivíduos gradualmente reduzam sua janela de alimentação.
Outros esforços estão direcionados a ver como os clínicos podem prevenir
Problemas metabólicos relacionados a perturbações circadianas e do sono. O estudo The Sleep for Inpatients: Empowering Staff to Act (SIESTA) está atualmente em curso para avaliar se a formação do pessoal do hospital para ajudar os pacientes internados a dormir melhor realmente vai melhorar o sono dos pacientes.
“O próprio hospital é um experimento na restrição de sono, privação de sono e interrupção do sono”, disse Van Cauter.
Mas a equipe do hospital pode tomar medidas simples para ajudar os pacientes a dormir, disse ela. Por exemplo, eles podem fazer intervenções durante o dia, falar em voz mais baixa durante a noite, ou mesmo reservar um tempo a cada noite, quando interrupções do paciente são minimizados.
Todos os médicos devem passar alguns minutos perguntando aos pacientes sobre o seu sono porque o sono deficiente pode diminuir a eficácia das terapias, sugeriu Van Cauter. Ela observou que questionários curtos e validados sobre os padrões de sono estão disponíveis.
“O sono deve ser considerado um pilar da saúde, junto com nutrição e exercício”, disse Van Cauter. “É muito importante examinar a possibilidade de que otimizar o sono pode ser uma intervenção de estilo de vida que pode ser mais bem sucedida do que a restrição dietética ou exercício. É mais uma coisa que as pessoas podem fazer.”



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