quinta-feira, 4 de agosto de 2016

A futilidade de reduzir a glicose no sangue em Diabetes Tipo 2

Futility of Blood Sugar Lowering in DT2
by Jason Fung

O UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) foi um estudo enorme realizado no Reino Unido para ver se a redução intensiva da glicemia em Diabetes Tipo 2 (DT2) poderia prevenir danos finais a órgãos no longo prazo. O estudo DCCT mencionado anteriormente já tinha estabelecido o paradigma de controle ajustado de açúcar no sangue em Tipo 1, mas se isso era verdadeiro para o tipo 2 ficou a ser verificado.
3.867 pacientes DT2 recém-diagnosticados que falharam num estudo de 3 meses de terapia de estilo de vida foram incluídos em um grupo intensivo com sulfoniluréias (SU) ou insulina versus o controle convencional (UKPDS 33). O grupo intensivo tinha como alvo uma glicemia de jejum inferior a 6,0 mmol/L [108 mg/dL]. No grupo convencional, as drogas só eram adicionadas se glicose no sangue em jejum excedesse 15 mmol/L [270 mg/dL]. Se a glicose no sangue elevada fosse a causa primária da doença, então este grupo intensivo deveria ter resultados melhores. Podemos levar o açúcar do sangue para o corpo com drogas, mas o preço a ser pago são níveis excessivamente altos de insulina. Lembre-se que esses pacientes DT2 tinham um nível basal de insulina que já estava alto. Nós iríamos aumenta-los ainda mais, a fim de reduzir a glicose no sangue.
As drogas certamente foram bem sucedidas na redução da glicose no sangue. Ao longo dos 10 anos de estudo, a HgbA1C [hemoglobina glicada] média foi de 7,0% no grupo da droga em comparação com 7,9% no grupo de dieta. Mas havia um preço também. O ganho de peso era muito pior no grupo da droga (um excesso de 2,9 kg) e, em particular, do grupo da insulina - média de 4 kg de ganho de excesso de peso. Baixos níveis de glicose no sangue - hipoglicemia - também foram significativamente maiores. Estes, no entanto eram esperados, mas como discutido antes, há a preocupação de que o ganho de peso excessivo levará a resultados piores adiante.
Os resultados surpreenderam a maioria dos médicos no momento. Esperando uma ‘enterrada’, havia, em vez disso, um benefício menor para a doença ocular, mas eles foram incapazes de encontrar qualquer tipo de benefícios para os desfechos finais nos quais todo mundo estava interessado - doenças cardiovasculares, incluindo ataques cardíacos e derrames. Os resultados foram impressionantes. Apesar de reduzir a glicose no sangue, não foram observados benefícios em relação à doença cardiovascular (DCV).
Este foi mais do que apenas um resultado trivial. Uma vez que a maioria das mortes é devida à doença DCV, o principal objetivo da terapia era de redução de mortes e doenças DCV, não de doença microvascular.
A metformina foi considerada separadamente no sub estudo UKPDS 34. Aqui 753 pacientes com sobrepeso com Diabetes Tipo 2 foram randomizados para metformina ou apenas controle da dieta. Mais uma vez, no espaço de mais de 10 anos, a glicose no sangue foi reduzida em média pela metformina a 7,4% em comparação com uma HgbA1C de 8% no grupo convencional. Em contraste com o estudo anterior, o controle intensivo com metformina mostrou uma melhoria substancial nos resultados clinicamente importantes - houve uma diminuição de 36% nas mortes (mortalidade por qualquer causa), bem como uma redução de 39% no risco de ataque cardíaco. Esse é um benefício muito significativo. A metformina mostrou desempenho muito melhor do que o grupo da insulina/SU, apesar do fato de que o controle de glicose média no sangue ter sido pior.
Em outras palavras, algo estava acontecendo aqui, e não era simplesmente o hipoglicemiante que estava tendo um efeito. Ou seja, a glicotoxicidade é real, mas não é o único fator. Apesar destes benefícios marginais, o viés de confirmação garantiu que a glicotoxicidade tornou-se o paradigma estabelecido no tratamento do Diabetes Tipo 2. Todo o resto foi esquecido.
Um estudo de 10 anos de acompanhamento do UKPDS continuou a mostrar essas diferenças. Olhando para os resultados lado a lado, você pode ver que não há pouco benefício no grupo da insulina/SU, mas um benefício substancial no grupo da metformina - com, é claro, o mesmo efeito de redução da glicose.
Qual é a principal diferença entre os dois grupos de medicamentos? Insulina! Insulina e sulfoniluréias (SU) aumentam os níveis de insulina. A metformina não. Porque não aumenta a insulina, e insulina leva a obesidade, a metformina não causa ganho de peso.
O acompanhamento de 10 anos do grupo de insulina/SU foi finalmente capaz de mostrar alguns benefícios na redução da doença cardiovascular, mas os benefícios são muito menores do que o esperado. Todas as causas de mortalidade foram reduzidas por 13% no grupo da insulina/SU em comparação com uma redução muito mais significativa de 36% no grupo tratado com metformina.
Isto estabeleceu o paradigma da glicotoxicidade, mas apenas um pouco para a DT2. Parece haver algum risco de glicose no sangue elevada, mas reduzir com medicamentos parecia ter benefícios marginais, no melhor dos casos. Os resultados foram satisfatórios, mas apenas alguns. Na época em que o estudo UKPDS foi publicado em 1998, ainda havia dúvidas consideráveis ​​sobre a eficácia da redução da glicemia na DT2. O estudo ACCORD em 2008 mudaria tudo isso.
Cansado de toda a controvérsia, e confiante dos benefícios da redução da glicemia, os Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes for Health) dos Estados Unidos  decidiram financiar um estudo grande e ambicioso chamado o estudo ACCORD (Action to Control Cardiac Risk in Diabetes - Ação de controle de risco cardíaco em Diabetes). A esta altura, o paradigma da glicotoxicidade no Diabetes Tipo 1 estava bem estabelecido. Parecia apenas uma questão de tempo até ser fato comprovado no Diabetes Tipo 2 também.
Estudos epidemiológicos tinham claramente demonstrado que existe uma correlação entre baixos níveis de glicose no sangue e melhor saúde. Mesmo após o ajuste para outros fatores de risco, cada aumento de 1% no hemoglobina A1C foi associado com um aumento de 18% no risco de eventos cardiovasculares, 12 a 14% de aumento no risco de morte e 37% de aumento no risco de doença ocular. Isto está de acordo com o paradigma da glicotoxicidade de que todo o efeito negativo do Diabetes, em ambos os tipos 1 e 2, eram causados ​​por glicose no sangue elevada.
Isto é sugestivo de que uma estratégia de redução da glicose no sangue por meio da intensificação do regime de medicação pode ser eficaz na redução de complicações. Isso tinha funcionado no Diabetes Tipo 1, mas o UKPDS não foi capaz de mostrar quaisquer benefícios. Os estudos de associação não podem provar que melhor controle da glicose no sangue foi o fator decisivo, eles só podem sugerir hipóteses que precisam ser testadas. A razão é que há muitos fatores complicadores. Aqueles que têm níveis mais baixos de glicose no sangue também podem ser pacientes mais complacentes que seguem um número incontável de decisões de estilo de vida saudável ​​que aqueles com glicose no sangue mais elevada não fazem.
O exemplo clássico desse problema foi o desastre da terapia de reposição hormonal (TRH). Algumas décadas atrás, se notou que as mulheres na pós-menopausa tinham uma taxa muito maior de doença cardíaca do que as mulheres pré-menopáusicas. Alguns teorizaram que a razão podia estar relacionada com a falta de estrogênio e progesterona. Algumas mulheres estavam fazendo TRH para o alívio dos sintomas da menopausa. Ao olhar para estas mulheres, observou-se que aquelas que faziam TRH tiveram uma taxa quase 50% menor de doença cardíaca do que aquelas que não faziam. Essa associação entre TRH e proteção cardíaca tornou-se bem divulgada e, apesar da falta de provas rigorosas, logo a TRH passou a ser prescrita em todo o mundo, incluindo para a minha mãe.
Eventualmente, estudos foram formatados para testar esta hipótese de que a TRH para mulheres pós-menopausa que teria benefícios para a saúde. Quando os resultados saíram, foram um choque completo. A TRH não reduzia ataques cardíacos. Na verdade, aumentou significativamente o risco de ataques cardíacos, derrames, coágulos de sangue e câncer como o câncer de mama. Um dos meus amigos, que é um especialista em câncer, comentou comigo alguns anos depois deste estudo, que ele notou uma enorme queda no número de pacientes com câncer de mama após a utilização generalizada de TRH foi restringida.
Assim, a mera associação entre níveis baixos de glicose no sangue e melhores resultados deve ser rigorosamente testada. E foi o que nós fizemos. O estudo ACCORD distribuiu aleatoriamente dois grupos de pessoas. O primeiro grupo iria receber sua terapia padrão. A sua A1C [hemoglobina glicada] média era de 7,5%.
O grupo de tratamento iria receber terapia medicamentosa intensiva para reduzir sua glicose no sangue com o objetivo de ver se esta intervenção iria reduzir doenças. Eles foram bem sucedidos na redução da sua A1C para 6,5%, uma redução grande e significativa no nível de glicose no sangue. Ótimo.
Mas essa não é a pergunta que fizemos. Queríamos saber se isso fez alguma diferença. Com certeza fez. Quando os resultados do estudo saíram, houve uma tempestade na mídia.
Por quê? Porque o tratamento intensivo estava matando as pessoas! O risco de morte aumentou em horríveis 21% no grupo tratado intensivamente.
Mais de 10.000 pessoas foram incluídas neste estudo. O grupo de tratamento intensivo estava recebendo mais medicamentos para baixar sua glicose no sangue para que ficasse o mais próximo possível do normal. Este vinha sendo o conselho padrão de cada médico no mundo. Cada estudante de medicina tinha aprendido que esta era a abordagem de tratamento adequada.
Ainda, o estudo mostrou que os pacientes que receberam este tratamento mais intensivo estavam morrendo em um ritmo mais rápido do que aqueles que estavam mais relaxados em relação ao nível de glicose no sangue.
17 meses antes do fim do prazo do estudo, o comitê de segurança olhou para os dados disponíveis, e forçou o fim prematuro deste estudo. Era antiético continuar este estudo. Eles não podiam dar aos pacientes um tratamento que agora eles sabiam que poderia matar os pacientes. No mínimo, era improvável que fosse beneficiá-los.
Não houve pré especificação de quais medicamentos deveriam ser utilizados para intensificar o tratamento da glicose no sangue, de modo que no final todos foram utilizados. Isto incluiu o aumento da utilização de um medicamento chamado rosiglitazona ou Avandia, que foi muito popular na época do estudo. Seu uso então tem sido severamente restringido desde então, devido a preocupações de que ele pode causar ataques cardíacos. Isto pode ter sido o culpado? Possível, mas não podemos dizer com certeza.
Em ambos os casos, o que ficou claro foi que a redução da glicose no sangue, aumentando as doses de medicamentos, não estavam beneficiando ninguém. Desde então, pelo menos mais 6 estudos randomizados duplo cegos confirmaram que hipoglicemiante em Diabetes Tipo 2 é, em grande parte, inútil. No entanto, aqui estamos nós, em 2016, sem nenhuma ideia melhor para tratar o Diabetes tipo 2 do que reduzir os níveis de glicose no sangue.
  


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